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20. Juli 2015

ADAPT-Substudie stellt Therapiedeeskalation beim HER2+/HR+ Mammakarzinom in Aussicht

Prof. Nadia Harbeck, München, präsentierte auf der ASCO-Jahrestagung die Ergebnisse des Subprotokolls für HER2+ und Hormonrezeptor-positive (HR+) Mammakarzinome, die auf die Möglichkeit einer Deeskalationstherapie hinweisen. Gegenwärtiger Standard in der Therapie des HER2+ Brustkrebs ist eine Chemotherapie in Kombination mit einer anti-HER2-Therapie unabhängig vom Hormonrezeptorstatus. Allerdings ist das HER2+/HR+ Mammakarzinom ein eigener Subtyp, das in der Regel nach neoadjuvanter Chemotherapie + anti-HER2-Therapie geringere Ansprechraten zeigt. Für diese Patientinnengruppe könnte auch eine HER2-Blockade plus endokrine Therapie ohne Chemotherapie eine effektive Therapieoption darstellen. Diese Hypothese unterstützen unter anderem die Ergebnisse einer multizentrischen Phase-II-Studie von Rimawi et al. (JCO 2013) (1) und eine Metaanalyse von Cortazar et a. (Lancet 2014) (2).

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Die Besonderheit in der ADAPT-Studie ist die dreiwöchige Subtypen-spezifische Therapie vor der Biopsie, um ein Risikoassessment durchzuführen. In der Substudie* (ADAP HER2+/HR+), über die Harbeck berichtete, wurden die Patientinnen in 3 Therapiearme randomisiert: zu T-DM1 (3,6 mg/kg), zu T-DM1 (3,6 mg/kg) + endokrine Therapie oder zu Trastuzumab + endokrine Therapie. T-DM1 (Trastuzumab Emtansin, Kadcyla®) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, dessen zweite Komponente DM1 ein sehr potenter Mitosehemmer ist, der durch die Ankopplung an den Antikörper zum Tumor transportiert wird.

Einschlusskriterien waren eine bestätigte Östrogenrezeptor- (ER) und/oder Progesteronrezeptor- (PR) Positivität (≥1%) und ein in einem Zentrallabor bestätigter HER2+ Tumor. Weitere Einschlusskriterien waren: cT1c-cT4a-c, alle cN, keine klinische Evidenz für Fernmetastasen, adäquate Organfunkton, LVEF ≥50%.

Zwischen 9/12 und 4/15 konnten 376 Patientinnen randomisiert werden. Primärer Endpunkt war der Vergleich der pathologischen Komplettremissionen (pCR) jedes T-DM1-Armes (+/-endokrine Therapie) vs. Trastuzumab plus endokrine Therapie. Eine pCR war definiert als kein invasives Karzinom in Brust und Lymphknoten.

Die geplante Interimsanalyse (n=130) wurde dem DSMB (Data and Safety monitoring board) im Januar 2015 präsentiert, das empfahl, die Studie vorzeitig zu schließen.
Die pCR-Raten waren deutlich höher in den beiden T-DM1-haltigen Armen (T-DM1: 40,5%, T-DM1 + ET: 45,8%, Trastuzumab + ET 6,7% (p<0,001 A oder B vs. C). Der Unterschied zwischen den beiden T-DM1-haltigen Armen war im Gesamtkollektiv nicht signifikant.

Allerdings bestand ein Unterschied zwischen den T-DM1-Armen in Abhängigkeit vom Menopausenstatus. Bei den prämenopausalen Patientinnen erhöhte sich durch die Addition einer endokrinen Therapie die pCR-Rate von 26% auf 46%, Bei den postmenopausalen Patientinnen lag die pCR-Rate im T-DM1-Arm bei 60% und im T-DM1 + ET Arm bei ca. 47%. „Es handelt sich um eine Interimsanalyse mit noch relativ wenigen Patientinnen“ so Harbeck, „doch ist dies ein interessantes Ergebnis, das weiter evaluiert werden sollte.“ Harbeck betonte, dass es sich bei diesen Patientinnen um keine low risk-Population handelte. Mehr als die Hälfte war prämenopausal und etwa die Hälfte hatte Tumoren > 2 cm, ein Drittel war klinisch nodalpositiv und fast 80% hatten G3-Tumoren. Das mediane Ki67 lag bei 35% in den T-DM1 Gruppen und bei 30% im Kontrollarm.

In der Biomarkeranalyse konnte keine signifikante Relation zwischen pCR und dem Ansprechen des Proliferationsmarkers Ki-67 gezeigt werden, jedoch zwischen pCR und einem frühen Tumoransprechen - z.B. niedrige Zellularität oder Ki-67 Abfall ≤10%.
50% der „early Responder“ hatten eine pCR vs. 23,4% der Patientinnen ohne frühes Tumoransprechen (p=0,04).

In allen drei Armen konnte die Studienmedikation ohne Probleme über die geplanten Zyklen verabreicht werden. Es gab 16 schwerwiegende Ereignisse bei 13 Patienten (bis Grad 3, kein Grad 4 NW).  Jedoch standen nur 7 in Verbindung mit der Studienmedikation und alle Patienten erholten sich vollständig.

Somit erreichten nach 12 Wochen mehr als 40% der mit T-DM1 behandelten Patientinnen eine pCR bei niedriger Toxizität, und dies zeigt, dass eine Therapiedeeskalation möglich ist. T-DM1 sollte weiter evaluiert und ein Vergleich von T-DM1 vs. Standard Chemotherapie + Duale Blockade (Trastuzumab + Pertuzumab) sollte durchgeführt werden, sagte Harbeck abschließend.

as
*Efficacy of 12-weeks of neoadjuvant TDM1 with or without endocrine therapy in HER2-positive hormone-receptor-positive early breast cancer: WSG-ADAPT HER2+/HR+ phase II trial. ASCO 2015 Abstract #506.
Literatur:

 

(1) Mothaffar F. Rimawi, Ingrid A. Mayer, Andres Forero et al. Multicenter Phase II Study of Neoadjuvant Lapatinib and Trastuzumab With Hormonal Therapy and Without Chemotherapy in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Overexpressing Breast Cancer: TBCRC 006. JCO May 10, 2013 vol. 31 no. 14 1726-1731.
http://jco.ascopubs.org/content/31/14/1726

(2) Cortazar P, Zhang L, Untch M et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis.  Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8. Epub 2014 Feb 14.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24529560

 
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