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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

30. Oktober 2006 Nierenzellkarzinom: Multiple Therapieansätze – der Weg aus dem therapeutischen Dilemma

Eine besonders hohe Aufmerksamkeit hat kürzlich die Multitarget-Therapie mit den „small molecules“ beim Nierenzellkarzinom erfahren. Innerhalb kürzester Zeit gibt es mit Sunitinib, Sorafenib und Temsirolimus drei neue, hoch wirksame Medikamente, mit denen sich Remissions- und Überlebensraten erzielen lassen, die vor kurzem noch undenkbar waren.
„Lässt man die letzten 10 bis 15 Jahre Revue passieren, so kann man feststellen, dass in der Onkologie eine Revolution stattgefunden hat. “ Damit meinte Professor Kurt Possinger von der Charité Berlin die Entwicklung der zielorientierten Therapieprinzipien, die im Vergleich zu den zytostatisch wirkenden Substanzen selektiv die Tumorzelle angreifen. Da das Tumorwachstum jedoch von mehreren Mediatoren beeinflusst wird und nicht nur die Tumorzelle, sondern auch das Stroma und insbesondere die versorgenden Gefäße für Wachstum und Metastasierung notwendig sind, sollten Multitarget Therapien, die gegen mehrere Ziele gerichtet sind, noch effektiver sein als Therapien, die nur gegen ein Target gerichtet sind. Dass es sich hierbei nicht nur um eine Hypothese handelt, bestätigen die Ergebnisse mit den Multitarget-Inhibitoren Sunitinib, Sorafenib und Temsirolimus beim Nierenzellkarzinom.
Das Nierenzellkarzinom ist ein sehr problematischer Tumor. Die klassischen Säulen der Krebstherapie: Bestrahlung, Chemotherapie, Hormontherapie bieten beim fortgeschrittenen Nierenkrebs keine Aussicht auf Heilung, wie PD Dr. Jan Roigas, Berlin, erläuterte. Es gibt keine Standardtherapie, die weltweit akzeptiert ist. In Deutschland hat sich die Kombination von Interferon alfa oder Interleukin-2 und Chemotherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom zwar durchgesetzt. Die Wirksamkeit von Interleukin-2 in der Monotherapie im Vergleich zu anderen Therapien wurde jedoch in keiner Phase-III-Studie geprüft und für Interferon ist nur eine Lebensverlängerung von maximal 2,6 Monaten nachgewiesen, bemerkte Roigas. Außerdem verursache die Immuntherapie hohe Nebenwirkungen, so dass es in einer palliativen Situation zu erheblichen Einbußen an Lebensqualität kommt.
Einen Ausweg aus diesem therapeutischen Dilemma bietet die „Targeted Therapy“. Die wissenschaftliche Rationale zum Einsatz zielorientierter Therapieprinzipien beim Nierenzellkarzinom liegt darin begründet, dass es sich um sporadische Tumoren handelt, die sehr häufig genetische Veränderungen im von Hippel-Lindau-Gen aufweisen und es über die Induktion des „Hypoxy inducible factor“ zu einer Hochregulation der Targets VEGF und PDGF kommt.
Ergebnisse in der Erstlinientherapie
In der Studie von Motzer et al. (ASCO 2006 #LBA3), in der Sunitinib im Vergleich zu Interferon alfa als Erstlinientherapie beim metastasierte Nierenzellkarzinom bei nicht vorbehandelten Patienten geprüft wurde, konnten für Sunitinib beeindruckende objektive Remissionsraten von 31% nachgewiesen werden im Vergleich zu 6% unter Interferon alfa. Die Zeit bis zur Krankheitsprogression unter Sunitinib betrug 11 Monate versus 5 Monate bei den Patienten, die mit Interferon behandelt wurden. Unter Sunitinib entwickelten die Patienten häufiger Diarrhoe, Bluthochdruck und ein Hand-Fuß-Syndrom. Auch eine Veränderung der Schleimhäute, wie zum Beispiel Bläschenbildung im Bereich der Zunge, ist laut Roigas häufiger unter dem Multitarget-Inhibitor zu beobachten. Eine Fatigue war hingegen bei den Patienten häufiger aufgetreten, die Interferon erhalten hatten.
Eine weitere Studie, die auf dem ASCO 2006 viel Aufsehen erregt hat, war die dreiarmige Studie von Hudes et al. (#LBA4) mit dem mTOR-Inhibitor Temserolimus versus Interferon alfa versus der Kombination aus beiden Substanzen. In diese Studie wurden Patienten mit sehr ungünstiger Prognose eingebracht, während in der Studie mit Sunitinib Patienten mit einer guten bis intermediären Prognose eingeschlossen waren. Für diese Hochrisikopatienten zeigte sich unter Temsirolimus ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zu Interferon (Medianes Überleben: 10,9 vs. 7,3 Monate), während sich für die Kombination beider Substanzen kein Vorteil ergab.
Roigas: „Fasst man die Daten zusammen, so ist in der Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinom Sunitinib eine große Bereicherung für Patienten mit intermediärem Risiko, für Patienten mit hohem Risiko bietet sich Temsirolimus an.
Ebenfalls in der Erstlinientherapie konnte inzwischen für den Raf-Kinase- und VEGFR-Inhibitor Sorafenib in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit einem intermediären Risiko ein Vorteil nachgewiesen werden. Mit der Kombination Sorafenib plus Interferon alfa ließ sich eine objektive Ansprechrate von 19% erzielen (Ryan et al. #4525).
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Zweitlinientherapie
Für die Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms stehen Sorafenib und inzwischen auch Sunitinb zur Verfügung. In einer großen Phase-III-Studie verdoppelte sich die progressionsfreie Überlebenszeit unter Sorafenib im Vergleich zu best supportive care bei vorbehandelten Patienten, die Gesamtüberlebenszeit konnte um 39% verlängert werden. Für Sunitinib liegen ebenfalls positive Ergebnisse zur Zweitlinientherapie aus eine Phase-II-Studie vor.
Roigas ist davon überzeugt, dass die Multitarget-Inhibitoren in der Firstline-Behandlung des Nierenzellkarzinoms zunehmend an Bedeutung gewinnen werden. Wesentliche Punkte sind aber noch ungeklärt: Wie soll man unter „Targeted Therapie“ den Response messen? Die Tumorgröße allein scheint kein ausreichendes Kriterium mehr zu sein. Außerdem stellt sich die wichtige Frage nach molekularen Markern, mit denen die Wirksamkeit dieser Substanzen abgeschätzt werden kann.

as

Quelle: Multiple Tumoren. Multiple Therapieansätze. Diskussionsforum, Berlin, 23. Juni 2006. Veranstalter: Pfizer Pharma GmbH


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