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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
09. Juli 2006

Neoadjuvante Chemotherapie bietet Chance auf eine Heilung

Initial nicht resektable Lebermetastasen Gunnar Folprecht, Universitätsklinikum Dresden.
Etwa ein Drittel der Patienten mit einem kolorektalen Karzinom hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen. In 30% der Fälle handelt es sich um Lebermetastasen, davon sind rund 85% nicht resektabel. Gründe dafür können zum Beispiel zusätzliche extrahepatische Metastasen sein, die Einbeziehung von nicht resektablen Metastasen (z.B. alle Lebervenen) oder ein nicht ausreichendes Leber-Restgewebe. In dieser Patientengruppe liegt das Langzeitüberleben unter 5% (Colon Cancer Collaborative Group, BMJ 2000 / Tournigand, JCO 2004), für die Patientengruppe mit resektablen Lebermetastasen bei 35 bis 40%. Als eine neue, viel versprechende therapeutische Option bei nicht resektablen Lebermetastasen ist die neoadjuvante Chemotherapie in den letzten Jahren immer mehr in den Vordergrund gerückt ist. In Phase-II-Studien lag bei Patienten mit primär als nicht resektabel eingestuften Lebermetastasen nach neoadjuvanter Chemotherapie die Rate der R0-Resektion zwischen 29 und 43% (Folprecht et al., Ann Oncol 2005). Damit bietet die neoadjuvante Chemotherapie im Ansatz eine kurative Behandlung. Hohe Responseraten, die mit einer hohen Resektionsrate korrelieren, lassen sich mit Kombinationschemotherapie und der Kombination von Chemotherapie mit monoklonalen Antikörpern erzielen.
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Durch die Kombination von 5-FU-Infusionsregimen und Irinotecan (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) sind heute beim metastasierten kolorektalen Karzinom Ansprechraten von etwa 50% möglich. Werden beide Kombinationen in der Sequenz eingesetzt, ist ein Gesamtüberleben von mehr als 20 Monaten zu erzielen. Die Einführung der monoklonalen Antikörper Cetuximab und Bevacizumab erweiterte die Therapiemöglichkeiten beim metastasierten kolorektalen Karzinom noch einmal erheblich. Cetuximab, das gegen den EGF-Rezeptor (EGFR) gerichtet ist, führt bei Patienten mit Irinotecan-refraktären Tumoren zu objektiven Ansprechraten von 10% in der Monotherapie und bis 23% in der Kombination mit Irinotecan. Phase-II-Studien berichten in der Erstlinien-Therapie über Ansprechraten von 43 bis 81% in der Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure. Bevacizumab, ein humanisierter Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) verbessert in der Erstlinienbehandlung (in Kombination mit Irinotecan/5-FU(Bolus)/Folinsäure) insbesondere das progressionsfreie Überleben (10,6 vs. 6,2 Monate, p < 0,001) und das Gesamtüberleben (20,3 vs. 15,6 Monate, p < 0,001).
Trotz dieser verbesserten Ergebnisse ist das Langzeitüberleben bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom schlecht und die 5-Jahres-Überlebensraten liegen in den randomisierten Studien bisher noch unter 5%.
Eine Chance für ein verbessertes Langzeitüberleben (von 40 bis 50%) bietet die Resektion von Metastasen – beim kolorektalen Karzinom insbesondere die Resektion von Lebermetastasen. Bei den meisten Patienten liegen neben Lebermetastasen auch extrahepatische Metastasen vor. Während die Resektion von einzelnen Leber- und Lungenmetastasen sinnvoll sein kann und zu einem noch fast vergleichbaren 5-Jahres-Überleben von 30 bis 40 % führt, ist die Resektion von Lymphknotenmetastasen nicht sinnvoll.
Die Möglichkeit, Lebermetastasen zu resezieren ist aber begrenzt: Zum einen verhindern technische Aspekte wie die Einbeziehung aller drei Lebervenen oder das verbleibende funktionelle Lebergewebe eine Resektion; zum anderen können prognostisch ungünstige Faktoren eine Leberresektion als nicht sinnvoll erscheinen lassen. Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind im Fong-Score enthalten: Anzahl und Größe der Metastasen, Tumorstadium des Primärtumors, krankheitsfreies Intervall, Höhe des CEA.
Nachdem 1992 bereits eine chirurgische Gruppe nach der „zunehmend effektiveren Chemotherapie“ (gemeint war 5-FU mit Folinsäure) über eine kleine Serie mit 11 Patienten berichtete, die nach der Chemotherapie eine Metastasenresektion erhielten, sorgten die Berichte der Pariser Gruppe (Bismuth et al., Giacchetti et al.) für Beachtung, als ein 5-Jahres- Überleben von 50% bei Patienten berichtet wurde, die initial nicht resektable Lebermetastasen hatten und nach einer neoadjuvanten Chemotherapie eine Metastasenchirurgie erhielten. Auch wenn spätere Updates der Daten eine etwas geringere 5-Jahres-Überlebensrate zeigten (Abb. 1), wurden diese Arbeiten als ein Paradigmenwechsel in der Therapie von Lebermetastasen aufgenommen.
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Wie häufig können Lebermetastasen reseziert werden?
Hier besteht eine starke Abhängigkeit von der Ansprechrate. In einer Übersicht über alle Studien, bei denen sowohl die Ansprechrate als auch die Rate der Leberresektionen berichtet wurden (Abb.2), kann eine enge Korrelation bei den Studien mit neoadjuvantem Fokus beobachtet werden. Mit den Standardregimen FOLFOX oder FOLFIRI kann eine Ansprechrate von 50% und eine Resektionsrate von ca. 30% erwartet werden. Ein Zusammenhang besteht ebenfalls in den Studien zum metastasierten kolorektalen Karzinom allgemein.
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Zwischen den Studien schwanken die Resektionsraten – und auch die Definitionen der Nicht-Resektabilität. Während manche Studien allein die technischen Aspekte in die Definition einbezogen, stützte sich die Mehrzahl der Studien auf eine Kombination zwischen den technischen, aber auch den prognostischen Faktoren.
Um eine Resektabilität – und damit ein Langzeitüberleben zu erreichen, ist ein Regime mit hoher Ansprechrate unbedingt sinnvoll. Hohe Remissionsraten sind aber nicht unbedingt
das primäre Ziel einer palliativen Chemotherapie bei Patienten mit einer metastasierten Erkrankung – dort stehen die Erhaltung der Lebensqualität und die Verlängerung des Überlebens bei geringer Toxizität im Vordergrund.
Patienten mit potentiell resektablen Metastasen bieten intensive Regime durch die Möglichkeit einer späteren Resektion jedoch die Möglichkeit einer Heilung. Mit einer Steigerung der Ansprechrate auf ca. 75% scheint eine Resektion bei ca. 50% der Patienten möglich zu sein. Ansprechraten von >70% wurden für Kombinationen aus Oxaliplatin, Irinotecan, 5-FU und Folinsäure („FOLFOXIRI“) und mit Cetuximab-haltigen Kombinationen beobachtet. Zwischen beiden Ansätzen bestehen Unterschiede in der Toxizität, die bei der Kombination mit Antikörpern deutlich geringer ist. Trotzdem erscheint es nicht fragwürdig, Metastasen immer zu resezieren, wenn dies technisch machbar ist.

Adam et al. (Ann Surg 2004) analysierten138 Patienten und fanden eine sehr geringe Wahrscheinlichkeit für ein Langzeitüberleben (< 1%), wenn Patienten 3 oder mehr der folgenden Risikofaktoren aufwiesen:
- ? 3 Lebermetastasen,
- Metastasen >10 cm,
- erhöhter Tumormarker (CA 19-9),
- R1- Resektion,
- Primärtumor im Rektum und keine wiederholte
Leberresektion

In der gleichen Arbeitsgruppe wurde auch gezeigt, dass sogar Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen nicht von einer Resektion profitieren, wenn der Tumor zuvor unter einer Chemotherapie progredient war.

Welche Patienten haben die größten Chancen, eine spätere Resektion erhalten zu können?
Hierzu gibt es nur wenig Daten. Pozzo (Ann Oncol 2004) berichtet, dass insbesondere Patienten mit Metastasen, die auf Grund der Größe oder der ungünstigen Lage nicht resektabel waren, reseziert werden konnten – im Gegensatz zu Patienten, bei denen das verbleibende funktionelle Lebergewebe (durch die diffuse Verteilung der Metastasen) zu gering war.

Welches Regime?
Im Zusammenhang mit der neoadjuvanten Therapie stellt sich die Frage, welches der aktuellen Behandlungsregime am besten geeignet scheint, eine optimale Tumorverkleinerung zu erreichen. Kombinationsschemata von Oxaliplatin oder Irinotecan mit 5-FU und Folinsäure (FOLFOX oder FOLFIRI) führen zu Ansprechraten von über 50%; über erfolgreiche sekundäre Resektionen wurde mit beiden Regimen berichtet. In der randomisierten Studie wurden FOLFOX und FOLFIRI verglichen. Die Ansprechrate war mit ungefähr 55% in beiden Armen gleich, und auch die Rate der R0-resezierten Patienten unterschied sich zwischen beiden Armen kaum. Eine sichere Aussagen ist aber auf Grund der geringen Patientenzahl nicht möglich. Die bisher vorliegenden Daten rechtfertigen nicht die bevorzugte Verwendung eines der Regime.
Auf Grundlage von Phase-II-Studien scheint Cetuximab die Ansprechraten von Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Kombinationen deutlich zu verbessern. In einer Studie mit Cetuximab Irinotecan/5-FU/Folinsäure wurden 5 von 10 Patienten in Bezug auf die Lebermetastasen resektabel. Der VEGF Antikörper Bevacizumab erhöht die Effektivität der Chemotherapie ebenfalls und führt zu einer 10%igen Verbesserung der Ansprechraten. Zusätzlich zum anti-angiogenetischen Effekt von Bevacizumab wird (durch Senkung des intratumoralen Drucks) eine bessere Verteilung der Chemotherapie im Tumor diskutiert. Wenn jedoch im Rahmen der Phase-III-Studie unter Bevacizumab (+IFL) eine Operation notwendig wurde, kam es bei 5/59 Patienten zu postoperativen Blutungen oder zu Wundheilungsstörungen – verglichen mit 0/29 Patienten mit der Chemotherapie IFL allein. Momentan wird daher bei einem präoperativen Einsatz von Bevacizumab ein Sicherheitsabstand von mindestens 28 Tagen zu einer Operation empfohlen.
Die Kombination von FOLFOX plus Irintecan (FOLFOXIRI) führt ebenfalls zu hohen Ansprechraten – aber bei deutlich erhöhter Toxizität.

Zur Klärung der noch offenen Fragen müssen dringend gesonderte Studien an dieser interessanten Gruppe von Patienten durchgeführt werden. Momentan prüft eine multizentrische deutsche Studie (CELIM) die neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFOX / Cetuximab vs. FOLFIRI / Bevacizumab in der neoadjuvanten Therapie von nicht resektablen Lebermetastasen.

Quelle: Literatur beim Verfasser


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