14. November 2020 Malignes BRAF-V600-mutiertes Melanom: Patienten profitieren langanhaltend von zielgerichteter Kombinationstherapie

Die dreiarmige Phase-III-Studie COLUMBUS verglich das COMBO450-Regime, bestehend aus Encorafenib (450 mg, qd) und Binimetinib (45 mg, bid), vs. die Monotherapien mit Encorafenib (300 mg, qd) oder Vemurafenib (960 mg, bid) bei Patienten mit BRAF-V600E/K-mutiertem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom (3, 4). Insgesamt wurden 577 Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung oder Progress nach einer Immuntherapie in der Erstlinie eingeschlossen. Der primäre Studienendpunkt war eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) laut verblindetem, unabhängigem, zentralem Review im Vergleich der Kombination Encorafenib + Binimetinib zur Monotherapie mit Vemurafenib.
 
Bezüglich der Patientencharakteristika bei Studienbeginn sei hervorzuheben, dass 24-29% der Patienten in den einzelnen Studienarmen einen erhöhten LDH-Wert aufwiesen und das Tumorstadium IV M1c etwa zwei Drittel der Fälle ausmachte, bemerkte Prof. Dr. Axel Hauschild, Universitäts-Hautklinik Kiel. Bei knapp der Hälfte der Patienten waren ≥ 3 Organe von der Metastasierung betroffen. Es handle sich also nicht um eine Positiv-Selektion von Patienten, sondern um das Patientenkollektiv des normalen Praxisalltags.

Konstanter Vorteil gegenüber Monotherapie

Beim ASCO wurden in diesem Jahr die 4-Jahres-Daten zum PFS und eine Landmark-Analyse zum Gesamtüberleben (OS) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60,6 Monaten veröffentlicht (5). Die 1-, 2-, 3- und 4-Jahres-OS-Raten unter COMBO450 betrugen 76%, 58%, 47% und 39% gegenüber 63%, 43%, 31% und 26% im Vemurafenib-Arm. Im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib wurde das Risiko zu versterben um 39% reduziert (HR=0,61; 95%-KI: 0,48-0,78). Die Überlegenheit von COMBO450 zeigte sich auch im Median, mit einem medianen OS von 33,6 vs. 16,9 Monate unter Vermurafenib.
 
Auch für das PFS wurden vergleichbare Kaplan-Maier-Kurven gesehen (Abb. 1): Die 1-, 2-, 3-, und 4-Jahres-PFS-Raten betrugen 56%, 37%, 29% und 26% im COMBO450-Arm vs. 33%, 20%, 14% und 12% im Vemurafenib-Arm.
 

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben unter Therapie mit Encorafenib + Binimetinib vs. Vemurafenib in der COLUMBUS-Studie (mod. nach (5)).

 

Nahezu unverändertes Verträglichkeitsprofil

Das Verträglichkeitsprofil blieb nahezu unverändert, es gab keine neuen Sicherheitssignale (5). Innerhalb der häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei ≥ 20% der Patienten in einem der Behandlungsarme aufgetreten sind, zeigten sich die größten Unterschiede bezüglich der Arthralgie (COMBO450: 29%; Encorafenib: 45%; Vemurafenib: 46%), CK-Erhöhungen (27%; 2%; 2%) und der insgesamt weniger häufig unter Kombinationstherapie auftretenden Hauttoxizitäten. Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen gut handhabbar, potenziell einschränkende Ereignisse unter der Therapie mit Encorafenib + Binimetinib wie Fieber (20%) oder Phototoxizität (4%) wurden nur mit eher geringerer Frequenz beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 25%; alle Grade) unter der Kombinationstherapie waren: Übelkeit (44%), Durchfall (39%), Erbrechen (32%), Fatigue (30%), Arthralgie (29%), CK-Erhöhung (27%), Kopfschmerzen (26%) und Obstipation (25%) (4). Hauschild wies in diesem Zusammenhang auf die unterschiedliche Dosierung von Encorafenib im Kombinations- bzw. Monotherapie-Arm hin. Denn ein Vorteil der Kombination von Encorafenib mit dem MEK-Inhibitor Binimetinib liegt darin, dass die BRAF-Inhibitor-typischen Haut-Toxizitäten gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie verringert sind, sodass Encorafenib im Kombinationsarm höher dosiert werden konnte (6). Im zeitlichen Verlauf zeigte sich für die unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse ein häufigeres Auftreten in den ersten Monaten und später dann eine Abnahme (Abb. 2).
 

Abb. 2: Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse im zeitlichen Verlauf (mod. nach (7)).

Subgruppenanalysen bestätigen OS-Vorteil von COMBO450

In Subgruppenanalysen wurde für nahezu alle untersuchten Subgruppen ein deutlicher OS-Vorteil der Kombination von Encorafenib + Binimetinib gegenüber Vemurafenib beobachtet (5, 7). Eine frühe Auswertung nach einem medianen Follow-up von 48,8 Monaten zeigte für Patienten mit einem LDH-Wert im Normbereich eine Risikoreduktion um 47% von der Kombinationstherapie (HR=0,53; 95%-KI: 0,38-0,73) (7). Der Median bezüglich des OS war für diese Patientengruppe unter der Kombinationstherapie noch nicht erreicht und betrug 24,5 Monate im Vemurafenib-Arm. Auch eine Positiv-Selektion bezüglich normalem LDH und weniger als 3 befallenen Organen deutete auf eine vorteilhaftere Therapie für dieses Klientel mit der COMBO450- gegenüber der Vemurafenib-Behandlung hin (HR=0,65; 95%-KI: 0,43-0,98). Hier sei der Median noch nicht erreicht und liege im Vemurafenib-Arm mit 28,1 Monaten immerhin oberhalb von 2 Jahren, konstatierte Hauschild.

Hilfen zur Patientenführung

PD Dr. Sebastian Haferkamp, Universitätsklinikum Regensburg, stellte die kostenfreie App „TAVIE Skin“ vor, einen virtuellen Coach in der oralen medikamentösen Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Die App unterstützt Patienten im Alltag durch ein virtuelles Video-Coaching. Sie erinnert an die Einnahme der Medikamente, erläutert Symptome der Erkrankung sowie potenzielle Nebenwirkungen der Präparate und beantwortet mögliche Fragen, die Patienten zu ihrer Melanom-Erkrankung haben könnten. TAVIE Skin wurde zusammen mit europäischen Ärzten und Selbsthilfegruppen entwickelt und wird voraussichtlich im vierten Quartal 2020 auf Deutsch verfügbar sein.

Fazit für die Praxis

Bei dem sehr heterogenen Patientenkollektiv der BRAF-V600-Patienten, die Encorafenib + Binimetinib oder einen BRAF-Inhibitor als Monotherapie erhalten, zeigte sich die Kombination COMBO450 vorteilhaft bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen gut handhabbar und treten meist eher am Anfang der Therapie auf, insbesondere viele der BRAF-Inhibitor-typischen Nebenwirkungen.

 
*COLUMBUS-Studie (Teil 1): Teil 1 der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie COLUMBUS verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Encorafenib + Binimetinib mit den BRAF-Inhibitor-Monotherapien Vemurafenib bzw. Encorafenib. Eingeschlossen wurden 577 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem malignen Melanom mit BRAF-V600-Mutation (Subtyp V600 E oder K). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1:1 in die folgenden Therapiearme: Encorafenib 450 mg 1x tägl. + Binimetinib 45 mg 2x tägl. (COMBO450; n=192), Encorafenib 300 mg 1x tägl. (ENCO300; n=194) oder Vemurafenib 960 mg 2x tägl. (VEM; n=191). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach zentraler Auswertung unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib (Median 14,9 vs. 7,3 Monate; Hazard Ratio (HR): 0,54; 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,41-0,71; p<0,0001). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das PFS unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Encorafenib-Monotherapie (Median 14,9 vs. 9,6 Monate; HR=0,75; 95%-KI: 0,56-1,00; p=0,051) (3).


Mit freundlicher Unterstützung der Pierre Fabre Pharma GmbH