FIRE-3-Studie: Überlebensvorteil durch Cetuximab/FOLFIRI nimmt weiter zu

FIRE-3 ist eine randomisierte Phase-III-Studie, deren aktualisierten Ergebnisse PD Dr. Sebastian Stintzing, München-Großhadern, auf dem ASCO GI vorstellte. Eingeschlossen waren 592 Patienten aus 150 Zentren in Deutschland und Österreich. Sie wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erstlinientherapie mit Cetuximab/FOLFIRI oder Bevacizumab/FOLFIRI. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die sekundären Endpunkte PFS und OS.

In der primären Analyse ergab sich bei Patienten mit KRAS WT (Exon 2) kein Unterschied im ORR (62 vs. 58%, p=0,183), kein Unterschied im PFS (10,0 vs. 10,3 Monate p=0,547), aber ein signifikanter Unterschied im OS von 3,7 Monaten zugunsten des Cetuximab-Arms (28,7 vs. 25,0 Monate). Diese Daten wurden auf dem ASCO 2013 vorgestellt (LBA 3506). Von den 592 Patienten mit KRAS WT (Exon 2) waren 407 (69%) für weitere Mutationsanalysen evaluierbar. Von den 407 Patienten waren im Cetuximab-arm 205, im Bevacizumab-Arm 202 Patienten vertreten (ORR: 61% vs. 59,4%, PFS: 9,9 vs. 10,3 Monate, OS 28,7 vs. 24,9 Monate). Bei 65 (16%) aus dieser Studienpopulation wurden neue RAS-Mutationen analysiert (4,3% in KRAS Exon 3, 4,9% in KRAS Exon 4, 3,8% in NRAS Exon 2 und 2% in NRAS Exon 3), d.h. 342 Patienten hatten RAS WT-Tumoren. Auch bei ihnen zeigte sich in den beiden Studienarmen kein Unterschied in der Ansprechrate (ORR: 65,5 vs. 59,6, p=0,32) und im progressionsfreien Überleben (PFS: 10,4 vs. 10,2 Monate). Dafür war der Unterschied im Gesamtüberleben bei den RAS WT-Patienten mit 7,5 Monaten noch stärker ausgeprägt als bei den Patienten mit KRAS WT (3,7 Monate). Das OS im Cetuximab/FOLFIRI-Arm lag im Median bei 33,1 Monaten, im Bevacizumab/FOLFIRI-Arm bei 25,6 Monaten (HR 0,70, p=0,011) (Abb. 1). Kein Vorteil bestand für Patienten mit RAS-mutierten Tumoren wenn sie mit Cetuximab/FOLFIRI behandelt wurden im Vergleich zum Bevacizumab/FOLFIRI-Arm.
 

Abb. 1: Gesamtüberleben bei Patienten mit KRAS Exon 2 Wildtyp- und RAS Wildtyptumoren.

Bei Patienten mit BRAF-Mutationen, waren ORR, PFS und OS und bei jenen mit PIK3CA-Mutationen im Tumor ORR und OS in beiden Studienarmen vergleichbar. Bei letzteren war das PFS länger im Bevacizumab-Arm, jedoch nicht statistisch signifikant.

Stintzing: "Die Bestimmung der RAS-Mutation (KRAS und NRAS) ist für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom besonders zu empfehlen, da die Erstlinientherapie mit Cetuximab/FOLFIRI Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren einen klinisch relevanten Überlebensvorteil bietet." Vergleichbare Ergebnisse beim Gesamt-überleben mit Cetuximab und Bevacizumab wurden bei den wenigen Patienten mit BRAF- oder PIK3CA-mutierten Tumoren beobachtet. Patienten mit RAS-Mutationen scheinen keinen Benefit von einer anti-EGFR-Therapie zu haben.

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Abstract #445. Oral Presentation