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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

29. September 2020 Evidenzbasierte CLL-Erstlinientherapie: Ibrutinib mit hoher Langzeitwirksamkeit

Zielgerichtete Therapien haben für die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) immer mehr an Bedeutung gewonnen. Einen zentralen Ansatz in der CLL-Erstlinientherapie bildet Ibrutinib (Imbruvica®) (1, 2). In verschiedenen Phase-III-Studien konnte unter dem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer gegenüber einer Chemo-/Chemoimmuntherapie ein deutlich verringertes Progressions- und Sterberisiko für CLL-Patienten beobachtet werden (3-5).

Der B-Zell-Rezeptor-Signalweg – und die BTK als sein essenzieller Bestandteil – spielt in der Pathogenese der CLL eine wichtige Rolle. Ibrutinib bindet irreversibel an diese BTK und blockiert dadurch den pathologisch aktivierten Signalweg anhaltend (6). Empfohlen wird, Ibrutinib in einer Dosierung von 420 mg 1x tägl. oral einzunehmen (2). Für die CLL-Patienten ist somit eine einfache Handhabung der Therapie möglich.

5-Jahres-Daten untermauern überzeugende Langzeitwirksamkeit

Die Ergebnisse der Langzeitauswertung der Phase-III-Studie RESONATE-2 unterstreichen die anhaltende Wirksamkeit von Ibrutinib bei relativ guter Verträglichkeit. In der Studie wurden 269 therapienaive CLL-Patienten (≥ 65 Jahre) im Verhältnis 1:1 entweder mit Ibrutinib oder Chlorambucil (Clb) behandelt. Nach einem medianen Follow-up von 5 Jahren war Ibrutinib mit einer signifikanten Reduktion des relativen Risikos für Progress oder Versterben um 85% gegenüber Clb assoziiert (HR=0,146; 95%-KI: 0,0098-0,218; p-Wert nicht berichtet). Zudem konnte ein verbessertes Gesamtüberleben (OS) gegenüber Clb ermittelt werden (83% vs. 68%), bei dem der Cross-Over aus dem Clb in den Ibrutinib-Arm nicht berücksichtigt wurde (3).

Wirksamer als die bisherigen Erstlinien-Therapiestandards

Klinisch bedeutsam waren zudem die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien Alliance und ECOG E1912. Beide Studien zeigten auf, dass Ibrutinib in der Erstlinientherapie sowohl gegenüber dem bisherigen Standard BR (Bendamustin, Rituximab) bei älteren CLL-Patienten, als auch gegenüber dem bisherigen Standard FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) bei den jüngeren CLL-Patienten mit einem signifikanten Benefit im progressionsfreien Überleben (PFS) assoziiert war – gegenüber BR in der Monotherapie, gegenüber FCR in der Kombination mit Rituximab (4, 5).

Signifikanter PFS- und OS-Vorteil gegenüber FCR

In die offene, multizentrische Phase-III-Studie ECOG E1912 wurden 529 zuvor unbehandelte CLL-Patienten im Alter von ≤ 70 Jahren im Verhältnis 2:1 randomisiert auf Ibrutinib kombiniert mit Rituximab (IR; n=354) oder auf die bei jüngeren, fitten CLL-Patienten übliche Kombination FCR (n=175). Primärer Endpunkt war das PFS, sekundärer Endpunkt das OS (7). Nach einem medianen Follow-up von 48 Monaten zeigte sich im IR-Arm sowohl ein signifikanter PFS-Vorteil (Abb. 1), als auch ein signifikanter OS-Vorteil gegenüber FCR (HR=0,34; 95%-KI: 0,15-0,79; p=0,009) (4).
 
Abb. 1: Ibrutinib + Rituximab (IR) zeigte einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber dem Standard FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) bei jüngeren CLL-Patienten (mod. nach (4)).
Lupe
Abb. 1: Ibrutinib + Rituximab (IR) zeigte einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber dem Standard FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) bei jüngeren CLL-Patienten (mod. nach (4)).
 

Fazit für die Praxis

Mit Ibrutinib steht in der Erstlinientherapie sowohl für die älteren, als auch für die jüngeren CLL-Patienten eine hocheffektive Option zur Verfügung, die durch eine irreversible BTK-Hemmung (6) bei dauerhafter Einnahme über eine langanhaltende Wirksamkeit bei relativ guter Verträglichkeit verfügt und als Monotherapie oder in Kombination Überlebensvorteile gegenüber Standardtherapien zeigen konnte (2-5). Vor diesem Hintergrund empfehlen die aktuellen Onkopedia-Leitlinien den Erstlinieneinsatz von Ibrutinib bei allen CLL-Patientengruppen* als eine Therapieoption (1).


Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH, Neuss

* ausgenommen gebrechliche Patienten

Literatur:

(1) Onkopedia Leitlinie CLL, Stand April 2019. Im Internet: https://www.onkopedia.com/de/-onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/pdf/index.pdf (Letzter Zugriff: August 2020)
(2) Aktuelle IMBRUVICA®-Fachinformation.
(3) Burger JA et al. Leukemia 2020;34(3):787-98.
(4) Shanafelt TD et al. ASH 2019; Oral Presentation 33.
(5) Woyach JA et al. N Engl J Med 2018;379(26): 2517-28.
(6) Advani RH et al. J Clin Oncol 2013;31(1):88-94.
(7) Shanafelt TD et al. N Engl J Med 2019;381:-432-43.


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