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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. Februar 2009 San Antonio Breast Cancer Symposium 2008

Von der BIG 1-98-Studie bis zu BCIRG 005

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BIG 1-98-Studie: Vorteil von up-front Letrozol bestätigt sich


Die aktuellen Ergebnisse der BIG 1-98-Studie nach einem medianen Follow-up von 76 Monaten bestätigen die Überlegenheit des Up-front-Einsatzes von Letrozol versus Tamoxifen bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs. In der ITT-Analyse waren das krankheitsfreie Überleben und die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen signifikant und das Gesamtüberleben tendenziell verlängert. Keine signifikanten Unterschiede zeigten sich zwischen der Up-front-Therapie mit Letrozol und der Sequenztherapie Tamoxifen gefolgt von Letrozol oder Letrozol gefolgt von Tamoxifen (Abstract #13).


Wie bereits die vorangegangenen Analysen nach 26 und 51 Monaten zeigt auch die auf dem SABCS 2008 vorgestellte aktuelle Analyse der BIG 1-98-Studie in der Intent-to-treat-Analyse durch den Up-front-Einsatz von Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine signifikante Reduktion des Fernmetastasenrisikos um 15% (p=0,05; HR=0,85; 95% KI: 0,72-1,00). Signifikant mehr Patientinnen im Letrozol-Arm lebten krankheitsfrei (p=0,03; HR=0,88; KI: 0,78-0,99). Zusätzlich deutete sich eine Reduktion des Mortalitätsrisikos nach im Median 76 Monaten an (p=0,08; HR=0,87; 95% KI: 0.75-1.02). In die ITT-Analyse waren auch Patientinnen eingeschlossen, die nach Entblindung des Tamoxifenarms auf Letrozol wechselten (25,2%). In einer Analyse ohne diesen Cross-over betrug die Reduktion des Mortalitätsrisikos 19% und war statistisch signifikant.

Kein signifikanter Vorteil bezüglich krankheitsfreies Überleben, Fernmetastasenrisiko und Gesamtüberleben war erkennbar für eine Sequenztherapie (definiert als Tamoxifen gefolgt von Letrozol oder Letrozol gefolgt von Tamoxifen) im Vergleich zu einer Letrozol-Monotherapie. Allerdings traten tendenziell weniger frühe Rezidive auf, wenn die Behandlung mit Letrozol begonnen wurde.

Die Schlussfolgerung der Studienleiter lautete: Aufgrund der vorliegenden Resultate sollte eine adjuvante endokrine Therapie mit Letrozol begonnen werden, insbesondere, wenn das Frührezidivrisiko hoch ist. As



AVADO-Studie: Hinweis auf Vorteil einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab nach der Chemotherapie mit Docetaxel

In der Phase-III-Studie AVADO konnte gezeigt werden, dass die Hinzunahme von Bevacizumab zu Docetaxel das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit metastasiertem oder lokal rezidiviertem HER2-negativem Brustkrebs signifikant verlängert. Eine Analyse der AVADO-Daten, die auf dem SABCG vorgestellt wurde, weist außerdem darauf hin, dass eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab nach der Chemotherapie mit Docetaxel die Zeit bis zur Krankheitsprogression und Tod noch weiter verzögern kann (Abstract # 903 )


In die dreiarmige AVADO-Studie wurden 736 Patientinnen eingeschlossen, die randomisiert Docetaxel (100 mg/m2) plus Bevacizumab (7,5 mg/kg oder 15 mg/kg) oder Docetaxel (100 mg/m2) plus Placebo erhielten. Die Patientinnen erhielten bis zu 9 Zyklen Docetaxel und Bevacizumab bis zum Progress oder wenn inakzeptabler Toxizität.

Bevacizumab verlängerte in beiden Dosierungen signifikant das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen Docetaxeltherapie (8,7 bzw. 8,8 vs. 8,0 Monate; HR vs. Plazebo: 0,69 bzw. 0,61, p=0,0035 bzw. 0,0001).

Bei allen Patientinnen (Gruppe A; n=702), die eine Kombinationstherapie mit Docetaxel und Bevacizumab erhalten hatten, war das progressionsfreie Überleben nach Stop der Chemotherapie länger als in der Gruppe, die nur Docetaxel erhalten hatte (4,2 bzw. 4,4 vs. 2,6 Monate; HR vs. Placebo: 0,74 bzw 0,71; p= 0,0091 bzw. 0,0025).

Eine Fortführung der Bevacizumab-Therapie nach Stop der Chemotherapie könnte vorteilhaft sein. So zeigte sich bei den mit Bevacizumab weiter behandelten Patienten (Gruppe B; n=469; ≤1 Bevacizumab in den Dosierungen 7,5 oder 15 mg/kg) ein tendenziell verlängertes progressionsfreies Überleben (progressionsfreies Überleben ab Stop der Chemotherapie: 4,3 bzw. 5,3 vs. 4,9 Monate; HR vs. Plazebo = 0,75 bzw. 0,80; p=0,0614 bzw. 0,1244).Das Toxizitätsprofil entsprach den Erwartungen, wobei Bevacizumab die Nebenwirkungen von Docetaxel nicht erhöhte.



Lapatinib plus Letrozol verlängert progressions-freies Überleben bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Die Daten der Phase-III-Studie EGF 30008 zeigen, dass Lapatinib in Kombination mit Letrozol die progressionsfreie Überlebenszeit (progression-free survival, PFS) bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem und ErbB2-positivem metastasiertem Brustkrebs signifikant verlängert (Abstract #46).


Insgesamt wurden 1286 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) metastasiertem Brustkrebs randomisiert und erhielten entweder Lapatinib 1500 mg plus Letrozol 2,5 mg jeweils einmal täglich oder Letrozol 2,5 mg plus Placebo einmal täglich. Die Kenntnis des ErbB2-Status war für die Randomisierung in der Studie nicht erforderlich. Mittels unabhängiger zentraler Testung wurden nach der Randomisierung 219 Patientinnen als ErbB2-positiv eingestuft. Lapatinib plus Letrozol verlängerte im Vergleich zu Letrozol alleine das mediane PFS bei HR+ und ErbB2-positiven Frauen um 5,2 Monate (8,2 vs. 3,0 Monate, HR=0,71, p=0,019). Auch in der Gesamtgruppe, unabhängig vom ErbB2-Status, zeigte sich ein signifikanter Vorteil für das PFS (11,9 vs. 10,9 Monate; HR=0,86, p=0,026). Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 und 4, die bei mind. 2 % der Patientinnen im jeweiligen Arm auftraten, umfassten Durchfall (9% vs. < 1%), Gelenkschmerzen (2% vs. 1%) und Fatigue (2% vs. < 1%).



Mammakarzinom: Zoledronsäure verstärkt Tumorreduktion einer neoadjuvanten Chemotherapie


Die retrospektive Analyse der internationalen Studie AZURE (Adjuvant Zoledronic acid zu redUce REcurrence) hat für die neoadjuvante Subgruppe ergeben, dass die Einnahme von Zoledronsäure zusätzlich zu einer neoadjuvanten Chemotherapie zu einer weiteren Reduktion der Tumorgröße führt (Abstract #5101).


Bei prä- und postmenopausalen Frauen, die Zoledronsäure zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie erhielten, kam es zu einer signifikanten Reduktion des Primärtumors von 33% (entspricht einer Reduktion der Tumorgröße um 14,1 mm) im Vergleich zu Patientinnen mit alleiniger Chemotherapie (p=0,002). Dadurch wurde bei den Patientinnen, die zusätzlich Zoledronsäure erhalten hatten, seltener einer Brustamputation notwendig als in der Vergleichsgruppe (65,3 vs. 77,9%). Die Antitumorwirkung von Zoledronsäure wurde bereits in der ABCSG-12-Studie (Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Gruoup-12) bei prämenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs beobachtet, die beim ASCO 2008 präsentiert wurde.

Die AZURE-Studie ist eine randomisierte, offene, multizentrische Vergleichsstudie mit einer 5-jährigen Untersuchungsphase und einem anschließenden 5-jährigen Follow-up. Untersucht wird, ob Zoledronsäure zusätzlich zur Chemotherapie und/oder hormonellen Therapie vor oder nach einer Operation das rezidivfreie Überleben von prä- und postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs stärker verbessert als die jeweilige Standardtherapie allein. Die Studie umfasst 3360 Patientinnen aus 174 Zentren in 7 Ländern. Die endgültigen Ergebnisse aller Subgruppen der AZURE-Studie werden innerhalb den nächsten 2-3 Jahre erwartet.



ABCSG-8-Studie: Anastrozol auch in der Sequenz von Vorteil


Aktuelle Daten zur ABCSG-8 -Studie, die beim diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium vorgestellt wurden, zeigen nach im Median 72 Monaten Follow-up nun auch für die sequentielle Therapie erstmals einen signifikanten Vorteil für Anastrozol (Abstract #14).


Die Ergebnisse der Studie ABCSG-8 zeigen, dass bei der Behandlung von postmenopausalen Brustkrebspatientinnen mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung die sequentielle Behandlung mit Tamoxifen gefolgt von Anastrozol einer alleinigen Tamoxifentherapie überlegen ist. Die sequentielle Therapie verlängerte das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Tamoxifentherapie um 23% (HR 0,77; p=0,025). Es zeigte sich bereits kurz nach Therapiewechsel ein Unterschied in den Überlebenskurven.

Durch die Studie wurde aber auch deutlich, dass ein Teil der Patientinnen die initiale Tamoxifen-Therapie nicht beenden konnte: 12% aller Patientinnen hatten innerhalb der ersten 2 Jahre ein brustkrebsspezifisches Ereignis, ein Zweitkarzimom, verstarben oder schieden aus der Studie aus. Sie konnten nicht mehr von der Therapieumstellung profitieren, was wiederum für eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer von Anfang an spricht.

Für die Auswertung wurden die Daten von 2922 Patientinnen berücksichtigt, bei denen durch die Umstellung von Tamoxifen auf Anastrozol die Anzahl der Rezidive um 21% gesenkt werden konnte.



Denosumab bremst Knochenabbau auch bei Patienten, die auf Bisphosphonate nicht ausreichend ansprechen

Wie in einer Phase-II-Studie gezeigt werden konnte, kommt es unter dem humanen monoklonalen Antikörper Denosumab auch bei Patienten, die auf eine Bisphosphonat-Therapie nicht ausreichend ansprechen, zu einer deutlichen, raschen und lang anhaltenden Verbesserung des Knochenresorptionsmarkers uNTx (urine-N-telopeptide) (Abstract #1155).


Bisphosphonate i.v. sind Standard bei Patienten mit Knochenmetastasen, um Knochenbrüche zu verhindern und Knochenschmerzen zu lindern. Doch nicht alle Patienten sprechen ausreichend gut auf Bisphosphonate an. Für sie könnte der humane monoklonale Antikörper Denosumab (AMG 162) eine Option darstellen. Denosumab bindet an RANKL (Receptor activator of NFkB lingand) und hemmt die Aktivität dieses Liganden, der die Knochenresorption stimuliert. Die Aktivität von Denosumab konnte bereits in einer früheren Phase-II-Studie demonstriert werden bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs, die noch keine vorherige Bisphosphonat-Therapie erhalten hatten.

In der randomisierten, offenen Phase-II-Studie, die auf dem diesjährigen SABCS vorgestellt wurde, erwies sich Denosumab jetzt auch als wirksam bei Frauen, die nicht ausreichend auf eine vorhergehende intravenöse Bisphosphonat-Therapie angesprochen hatten.

In diese Studie wurden 111 Patienten mit Knochenmetastasen, davon 46 mit Brustkrebs, eingeschlossen, die ein uNTx > 50 nM BCE/nM Creatinin nach einer länger als 8-wöchigen Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten aufwiesen. Als primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten definiert, bei denen der uNTx-Level nach 13 Wochen unter einen Wert von 50 nM BCE/mM Cr reduziert werden konnte. Die Patienten erhielten entweder weiterhin Bisphosphonate i.v. alle 4 Wochen (n= 37; 16 mit Brustkrebs) oder Denosumab s.q. 180 mg alle 12 Wochen (n=36; 14 mit Brustkrebs) oder Denosumab s.q. 180 mg alle 4 Wochen (n=38; 16 mit Brustkrebs).

Es wurden die Daten von 46 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs ausgewertet. Nach 13 Wochen sank bei mehr als doppelt so vielen Patientinnen unter Denosumab der Knochenresorptionsmarkers uNTx unter einen Wert von 50 nM BCE/nM Creatinin als bei denjenigen, bei denen die Bisphosphonat-Therapie weitergeführt wurde (77% vs. 34%; p<0,01). Nach nur 2-wöchiger Denosumab-Behandlung sank der uNTx-Level im Median um ca. 80%, die Reduktion hielt mindestens über 25 Wochen an. Das uNTx sank auch unter der fortgesetzten Bisphosphonat-Therapie, jedoch stufenweise über einen längeren Zeitraum und die Reduktion war weniger ausgeprägt (ca. 55% im Median). Darüber hinaus waren unter Denosumab weniger skelettale Ereignisse aufgetreten als unter Bisphosphonaten (ca. 10% vs. 13%). Das Nebenwirkungsspektrum war in beiden Gruppen vergleichbar. as



TEAM-Studie: Erste Analyse weist auf verbessertes krankheitsfreies Überleben für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen hin

Eine erste Analyse der TEAM-Studie (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational) nach 2,75 Jahren zeigt einen klinischen Vorteil für Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen in der adjuvanten Behandlung des frühen, Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms postmenopausaler Frauen (Abstract #15).


Primäres Ziel der TEAM-Studie ist es zu überprüfen, ob 5 Jahre Exemestan das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu Tamoxifen verbessern kann. Nach Bekanntwerden neuer internationaler Daten aus Studien zur sequentiellen Behandlung (IES-Studie, ITA-Studie) erfolgte ein Amendment und die Studie wurde um den sequentiellen Arm erweitert: nach 2-3 jähriger Tamoxifentherapie konnten Patientinnen auf Exemestan wechseln. Nach 30,6 Monaten medianer Nachbeobachtung zeigte sich, dass die Umstellung auf Exemestan das krankheitsfreie Überleben signifikant verbessert.

Die auf dem SABCS vorgestellten Daten zum direkten Vergleich von Exemestan mit Tamoxifen in der adjuvanten Therapie zeigen für die Up-front-Therapie mit Exemestan nach 2,75 Jahren ein signifikant verbessertes rezidivfreies Überleben (p=0,05; HR=0,85; KI: 0,72-1,00), eine signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen (p<0,03; HR=0,81; KI: 0,67-0,98) sowie ein im Trend verbessertes krankheitsfreies Überleben in der ITT-Analyse (p=0,12; HR=0,89; KI: 0,77-1,03).

Dabei könnte der Zeitpunkt des Switch von Tamoxifen auf Exemestan sowie die Rate der Behandlungsabbrüche bis zum Zeitpunkt der geplanten Zwischenauswertung nach 2,75 Jahren (Tamoxifen 29,5%, Exemestan 18,9%) die Analyse des krankheitsfreien Überlebens beeinflusst haben. So war das krankheitsfreie Überleben vor dem Switch in der Exemestangruppe signifikant verbessert (p=0,02; HR=0,83; KI: 0,71-0,97). As



BCIRG 005-Studie zur adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms: Docetaxel in Kombination und Sequenz hoch effektiv


Die auf dem Breast Cancer Symposium, Dezember 2008 in San Antonio, vorgestellten Ergebnisse der BCIRG 005-Studie (Breast Cancer International Research Group) zeigen eindrucksvoll die hohe Wirksamkeit von Therapieregimen mit Docetaxel in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms.


Über die Daten und Ergebnisse der in San Antonio vorgestellten zweiarmigen, randomisierten Phase-III-Studie BCIRG 005 mit rund 3300 Patientinnen im Alter von median 50 Jahren, berichtete Prof. Dr. Wolfgang Eiermann, München. Eingeschlossen waren Frauen mit einem frühen nodalpositiven Mammakarzinom der Klassifikation T1-3, N1, M0 ohne HER2-Überexpression. Gut 80% der Patientinnen hatten einen positiven Hormonrezeptorstatus und erhielten zusätzlich eine adjuvante endokrine Behandlung mit täglich 20 mg Tamoxifen. Etwa 40% der Frauen wiesen vier oder mehr befallene Lymphknoten auf. Die adjuvante Therapie bestand entweder aus 6 Zyklen TAC [Kombination aus 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (n = 1649)] oder der sequentiellen Gabe von AC (60 mg/m2 Doxorubicin und 600 mg/m2 Cyclophosphamid) gefolgt von 4 Zyklen mit 100 mg/m2 Docetaxel [AC-T (n =1649)].

Obwohl im TAC-Regime niedrigere Dosen und 2 Zyklen weniger eingesetzt wurden, war der Behandlungserfolg vergleichbar gut wie mit dem AC-T-Regime, bezogen auf die krankheitsfreie und Gesamt-Überlebenszeit. Die Intent-to-treat-Analyse ergab, dass nach 5 Jahren noch 78,9 % der Patientinnen im TAC-Arm und 78,6% im AC-T-Arm krankheitsfrei waren. Trotz des relativ hohen Anteils von etwa 40% von Patientinnen mit vier oder mehr befallenen Lymphknoten, die ein sehr hohes Rezidivrisiko bedeuten, waren von ihnen nach fünf Jahren noch 88,9% im TAC-Arm und 88,1% im AC-T-Arm am Leben.

Unterschiede beider Regime zeigten sich allerdings im Nebenwirkungsprofil, obwohl beide unter der Gabe der empfohlenen Prämedikation aus Dexamethason und Ciprofloxacin von den Patientinnen gut vertragen wurden. TAC erwies sich als subjektiv besser verträglich als AC-T. Beim TAC-Regime standen hämatologische Nebeneffekte im Vordergrund (febrile Neutropenie und Thrombozytopenie), die sich überwiegend gut behandeln ließen und von den Frauen kaum wahrgenommen wurden, was zu einer subjektiv besseren Verträglichkeit im Vergleich zu AC-T geführt hat. Hier überwogen sensorische Neuropathien, Nagelveränderungen und Myalgien. Ein Hand-Fuß-Syndrom vom WHO-Grad 3-4 entwickelten 1,8 % der Patientinnen im AC-T-Arm aber keine Patientin im TAC-Arm.

Zusammen sind in beiden Therapiearmen 708 Ereignisse wie Rezidiv, Zweittumor oder Todesfall aufgetreten. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der BCIRG 005-Studie beachtliche Therapieerfolge. Die Effektivität beider Regime war unabhängig von der Zahl der befallenen Lymphknoten und dem Hormonrezeptorstatus. hoc, Fachpresse-Roundtable „Taxotere-haltige Regime: Kombination vs. Sequenz - Ergebnisse der BCIRG 005-Studie, 14. Januar 2009 in München

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