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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. Januar 2007 Operative Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Sehouli J, Mustea A, Könsgen D, Weidemann H, Neumann U, Neuhaus P, Lichtenegger W. Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Charité Campus Virchow-Klinikum, Berlin.

Das Ovarialkarzinom ist das 5. häufigste Malignom der europäischen Frau, nimmt aber mit seiner schlechten Prognose den 1. Platz in der Mortalitätsstatistik der gynäkologischen Malignome ein (Annual Report 2000). In Deutschland erkranken jährlich etwa 8000 Frauen an einem Ovarialkarzinom, wobei wegen fehlender Vorsorgemöglichkeiten und fehlender Frühsymptome mindestens 75% der Patientinnen zum Zeitpunkt ihrer Diagnose bereits extrapelvine Metastasen aufweisen (FIGO III/IV).
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Operation - die 1. Säule der Therapie Die operative Therapie stellt weiterhin die wichtigste diagnostische Methode des Ovarialkarzinoms dar und verfolgt das Ziel der maximalen Tumorentfernung bzw. -reduktion. Die Therapie des primären fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms besteht aus einer radikalen und häufig multiviszeralen Operation und einer anschließenden systemischen zytostatischen Behandlung bestehend aus Carboplatin und Paclitaxel. Bereits Meigs (1934) und Munnel (1968) konnten zeigen, dass Patientinnen von einer maximalen Tumorresektion profitieren. Griffith (1975) und Hoskins (1994) konnten belegen, dass der postoperative Tumorrest der wichtigste Prognosefaktor beim Ovarialkarzinom darstellt. Sowohl bezüglich dem rezidivfreien Überleben und dem Gesamtüberleben haben Patientinnen ohne postoperativen Tumorrest den größten Benefit. Bristow et al. publizierten eine systematische Metaanalyse auf Basis von insgesamt 53 Studien mit insgesamt 6885 Patientinnen (Zeitraum: 1989 - 1998) und untersuchten den Einfluss der operativen Tumorreduktion auf das Gesamtüberleben. Ausgewertet wurden operierte Patientinnen mit einem FIGO- Stadium III oder IV und einer anschließenden platinhaltigen Chemotherapie. Hiernach wiesen Patientinnenkollektive, die eine maximale Tumorreduktion von über 75% erfahren hatten, ein medianes Gesamtüberleben von 36,8 Monaten auf. Patientinnenkollektive mit einer Tumorreduktion von weniger als 25% hatten dagegen nur ein medianes Gesamtüberleben von 23 Monaten. Jede 10%ige Tumorreduktion in dem Kollektiv war mit einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 6,3% verbunden [Bristow et al/2002]. Neue Studien empfehlen eine Unterscheidungsgrenze des postoperativen Tumorrestes in makroskopisch tumorfrei, Tumorrest ?1 cm und Tumorrest >1cm [Eisenkop et al./2001]. Hierzu liegen aber noch insgesamt wenige publizierte Daten vor. Ferner ist zu betonen, dass die jeweilige Einstufung prinzipiell nicht retrospektiv erfolgen sollte, da hierzu oftmals detaillierte Angaben aus den Operationsprotokollen fehlen. Eigen hierzu konzipierte und validierte Dokumentationssysteme, die während der Operation eingesetzt werden („One-Step-Documentation“) sollten noch stärker zur Anwendung kommen [Sehouli et al./2003]. Ein spezifisches und qualitätsorientiertes Dokumentationssystem wird aktuell von der Firma Alcedis GmbH finalisiert. Ein maligner Pleuraerguß (FIGO IV) gilt nicht als Kontraindikation für die operative Therapie des Ovarialkarzinoms (Abb.1). Sowohl klinisch als auch prognostisch zeigen sich im Verlauf und Outcome keine Unterschiede zum Stadium IIIc (Curtin et al./1997). Anders ist die Situation bei diffusen intrahepatischen oder intrapulmonalen Filae. Die malignen Pleuraergüsse sprechen in der Regel gut auf die anschließende Chemotherapie an. Eine präoperative Pleurapunktion kann bei massiven Ergüssen indiziert sein, um postoperative Komplikationen zu vermeiden (Sättigung, Pneumonie). In unserem Patientinnenkollektiv wird bei erheblichem Pleuraerguss intraoperativ eine Bülau-Drainage angelegt. 0 Das operative Management des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms beinhaltet eine Längslaparotomie, die von der Symphyse über den Umbilicus verläuft, um die detaillierte Exploration des Abdomens und die operativen Prozeduren zu ermöglichen (Abb.2). 1 2 Bei Notwendigkeit von Präparationen im Oberbauch, wie für die Deperitonealisierung des Zwerchfells, ist meist eine Erweiterung bis zum Xiphoid notwendig. Bei der Exploration des Abdomens ist besonderes Augenmerk auf die Zwerchfellkuppeln (Abb. 3), der parakolischen Rinnen und des gesamten Dünn- und Dickdarmes und des Peritoneums zu setzen. Die Inspektion der Bursa omentalis (operativer Zugang zwischen Colon transversum und Magenarkade) erleichtert die Präparation des tumorös umgewandelten Omentum majus („omental cake“) (Abb.4) und die Identifkation und Abgrenzung der A. colica media und des Pankreas (Abb.5). Bei der Inspektion der Bursa omentalis zeigen sich zudem häufig weitere peritoneale Tumormanifestationen. Bei unauffälligem Peritoneum sind die zytologische Untersuchung des Aszites (bzw. Spülflüssigkeit) und die Entnahme von multiplen Peritonealbiopsien (u.a. von Douglas, Blasendach, parakolische Rinne) obligat. 3 4 Im Einzelnen werden folgende operative Prozeduren beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom durchgeführt: totale Hysterektomie mit bilaterale Salpingo-oophorektomie, komplette infragastrale Omentektomie, Appendektomie und systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie. Falls weitere Organe- oder Organstrukturen metastatisch befallen sind, schließen sich weitere Resektionen an, um eine Tumorfreiheit zu erreichen oder einem drohenden Darmverschluss vorzubeugen. Dies erfordert eine permanente Verfügbarkeit adäquater Infrastrukturen. Bei der infragastralen Omentektomie ist wenn möglich, die Magenarkade zu erhalten, bei metastatischem Befall aber mit zu resezieren, ohne dass Durchblutungsstörungen des Magens zu erwarten sind. Bei der Omentektomie ist auch der Anteil im Bereich des unteren Milzpols mit einzuschließen. Die Nutzung von Spezialvorrichtungen wie dem Rocher-Haken erleichtern die Darstellung und Präparation des Zwerchfells und des Oberbauchs (Abb.6). 5 Bei erheblichem intraperitonealem Tumorbefall bietet sich der extraperitoneale Zugang für die Präparation an und sollte primär favorisiert werden. Dies ermöglicht meist ein „Operieren im Gesunden“. Dies ist sowohl im Oberbauch (z.B. Zwerchfell) als auch im kleinen Becken angezeigt. Um ein optimales Operationsergebnis zu erzielen ist hierbei häufig die „En bloc Resektion“ von Rektum bzw. Sigmasegment, Uterus, Ovarialtumoren, Blasen- und Beckenperitoneum notwendig, wobei gerade durch diese Operationstechnik in den meisten Fällen eine kontinuitätserhaltende Darmresektion erst möglich wird (Abb. 5-14). 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Aufgrund der anatomischen und biologischen Besonderheiten beim Ovarialkarzinom sind die Lymphknoten im FIGO-Stadium II bereits in 50% und die der Paraaortalregion trotz negativen pelvinen Lymphknoten in bis zu 20% metastatisch befallen (Burghardt et al./1991). Die Analyse von Sakurai et al. berichtet sogar von einem Lymphknotenbefall im Stadium I bei ca. 20% der Patientinnen. Die systematische Lymphonodektomie dient vor allem dem exakten FIGO-Staging und ist daher bei den Frühstadien FIGO I-II obligat durchzuführen. Bereits bei einem metastatischen Lymphknoten resultiert ein FIGO-Stadium III. Eine klare und valide Abgrenzung zum FIGO Stadium III hat dann für die Patientin erhebliche Konsequenzen auf die Wahl der systemischen Chemotherapie. So sind nach den Daten der ACTION und ICON-Studie (Trimbos et al, 2003) 4 Zyklen einer Carboplatin-Monotherapie für die Frühstadien ausreichend, aber für die höheren Stadien 6 Zyklen einer Kombination aus Paclitaxel und Carboplatin die adäquate Anschlusstherapie. Während der prognostische Stellenwert des Lymphknotenbefalls in der Literatur unumstritten ist, konnte der therapeutische Nutzen bisher nicht belegt werden. Erst eine randomisierte Studie untersuchte den Einfluss einer systematischen Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (P. Benedetti Panici et al., 2005). Hierbei wurden insgesamt 427 Patientinnen mit Ovarialkarzinom der FIGO-Tumorstadien IIIB - IV (Pleura), einem Alter bis maximal 75 Jahren und einem maximalen Tumorrest bis 10 mm eingeschlossen (Abb. 15). 16 Verglichen wurde die systematische pelvine (? 25 Lymphknoten) und paraaortale Lymphonodektomie (? 15 Lymphknoten) gegen keine systematische Lymphonodektomie. In diesem Arm erfolgte aber die Entfernung palpatorisch vergrößerter Lymphknoten („bulky nodes“). Also handelt es sich hierbei nicht um den direkten Vergleich einer systematischen Lymphonodektomie vs. keiner Lymphonodektomie. Diese Studie zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil für die Gruppe mit der systematischen Lymphonodektomie, im medianen progressionsfreien Überleben von 7 Monaten (29,4 vs. 22.4), aber keinen Unterschied im medianen Gesamtüberleben (58,7 vs. 56,3). In der Gruppe der systematisch lymphonodektomierten Patientinnen waren die mediane Operationszeit (300 min vs. 210 min) und der Blutverlust (1000 ml vs. 650 ml) signifikant höher, die mediane postoperative Liegedauer lag aber in beiden Gruppen bei 9 Tagen. Die Frage ob die systematische Lymphonodektomie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, ist trotz dieser wichtigen Studie leider weiter unklar. Um diese klinisch-relevante Fragestellung beantworten zu können, muss auf das Patientinnenkollektiv fokussiert werden, welches keine intraabdominellen Tumorresiduen aufweist. In der zitierten Studie von Panici lag jedoch der Anteil der Patientinnen mit makroskopischer Tumorfreiheit nur bei 37%. Dieser Anteil am Gesamtkollektiv ist aber zu gering gewesen, um einen relevanten und statistisch signifikanten Unterschied detektieren zu können. Außerdem ist bei der Studie kritisch anzumerken, dass die Rekrutierung der Patientinnen über einen sehr langen Zeitraum von 12,5 Jahren erfolgte und in den letzten Jahren erhebliche Veränderungen im therapeutischen Management zu beobachten sind, die keine Beachtung bei der Auswertung fanden. Zudem muss außerdem von einem weiteren bedeutsamen Selektionsbias ausgegangen werden, da im Durchschnitt nur etwa 3 Patientinnen pro Zentrum pro Jahr eingeschlossen wurden. Einige Staaten wie Australien oder Großbritannien wiesen sogar noch geringere Rekrutierungsraten auf. Die von der AGO-Studiengruppe OVAR initiierte LION-Studie (Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms), die genau die oben aufgeführte Frage untersucht, ist mit allem Engagement zu unterstützen und wird diese klinisch-relevante Fragestellung definitiv beantworten (Abb.16). 17 Aktuell wird in der deutschen Leitlinie die systematische Lymphonodektomie bei erreichter makroskopischer Tumorfreiheit und minimalen Tumorresiduen empfohlen, so dass die Indikation erst gegen Ende der Operation zu stellen ist. Vergrößerte Lymphknoten, sog. „bulky nodes“ sollten prinzipiell reseziert werden. Eine alleinige Palpation ist in der Regel nicht ausreichend, zumal meist erst nach Eröffnung der Lymphknotenlogen vergrößerte Lymphknoten zu erkennen sind und zum anderen etwa 50% der Lymphknotenmetastasen kleiner als 2 mm messen. Wir beginnen i.d.R mit der Entfernung des Lymphknoten-Fettgewebes im Bereich der A. iliaca externa einschließlich des sog. Rosenmüller-Lymphknoten (Nd. lymphaticus anuli femoralis), der in der Lacuna vasorum lateral des Ligamentum lacunare (Gimbernati) lokalisiert ist. Anschließend kann die Lymphonodektomie bis zur A. iliaca communes durchgeführt werden. Die Fossa obturatoria mit dem Nervus obturatorius hat folgende anatomischen Begrenzungen. Medial der V. iliaca externa und lateral des Lig. umbilicale mediale kann die Fossa obturatoria leicht aufgesucht werden. Hierbei ist das lockere Fett-Lymphknotengewebe bis zum Beckenboden und der Beckenwand zu entfernen. Der Nervus obturatorius fungiert hierbei als Leitstruktur. Der Nervus obturatorius stammt aus Fasern des Plexus lumbalis und Truncus lumbosacralis L2-4 und verläuft am medialen Rand des M. psoas major lateral des Ureters nach distal, unterkreuzt die Vasa iliaca communes und gelangt in der paravesikalen Grube über den Canalis obtoratorius zur medialen Gruppe der Oberschenkelmuskeln. Bei einer Läsion des Nervus fallen demnach die Adduktorenmus­keln aus. Das jeweilige Bein kann dann nicht mehr auf das andere Bein geschlagen werden, zusätzlich werden der Stand und der Gang beeinträchtigt. Aufgrund seines Autonomgebietes (Ramus cutaneus) treten dann zusätzlich Sensibilitätsstörungen in Bereich der medialen Oberschenkelseite und medial am Knie auf. Der Nervus genitofemoralis verläuft lateral auf dem M. psoas. Anschließend sollte das Spatium zwischen dem Musculus psoas und der A. iliaca externus eröffnet werden. Auch hier lässt sich Lymphknotengewebe identifizieren, ebenso fungiert hierbei der Nerv als Leitstruktur. Die Lymphonodektomie in diesem Bereich schließt somit den kranialen Anteil der Fossa obturatoria ein. Nun ist die intravasale Lymphonodektomie vorzunehmen, die das Lymphknotengewebe zwischen der A. und V. iliaca externa einschließlich der Gefäßscheiden umfasst (17). Abschließend sind die präsakralen Lymphknoten zu entfernen, wobei hier besonders auf die Intaktheit der präsakralen Venen geachtet werden muss. Nach Komplettierung der systematischen pelvinen Lymphonodektomie wird die paraaortale Lymphonodektomie angeschlossen. Hierzu wird das Colon ascendens und die Radix mesenterii peritoneal inzidiert und nach cranial abgedrängt, bei der medialen Mobilisation ist auf das querverlaufende Duodenum zu achten. Außerdem erleichtert das hohe Absetzen der V. ovarica rechts von der V. cava und links von der V. renalis den Zugang zu den großen Gefäßen. Als obere Begrenzung gelten jeweils die V. renalis. Die systematische paraaortale Lymphonodektomie schließt die paracavale, interaaorto-cavale und die paraaortale Lymphonodektomie ein. Bei der paraaortalen Lymphonodektomie wird die systematische Lymphonodektomie getrennt supra- und inframesenterial unter Identifikation und Schonung der A. mesenterica inferior vorgenommen (Abb. 18). Auf die vielen Gefäßvariationen und -anomalien sollte stets hingewiesen werden (Abb.19). 19 20 Um eine optimale Tumorresektion zu erreichen, ist ein primär interdisziplinäres Vorgehen bei multiviszeraler intraabdominaler Metastasierung notwendig. Die Operationszeiten betragen im Mittel 4-5 Stunden sowohl für die Primär- als auch Rezidivsituation. Das Spektrum der eingesetzten operativen Techniken ist breit und muss der jeweiligen Tumorsituation stets angepasst werden und verfügbar sein. Eine Deperitonealisierung, insbesondere der häufig befallenen Zwerchfellregion (re>li), und eine Behandlung mit Infrarotkontaktkoagulation (Eindringtiefe 3-5mm) sind wichtige operative Instrumente zur Tumorreduktion (Abb.20). 21 Beim Rezidiveingriff wird häufig ein Etagenwechsel des Tumorbefalles vom kleinen Becken bei der Primärsituation in die Oberbauchregion beobachtet. Um eine Ileusgefahr abzuwenden und ein ideales Tumorresektionsergebnis zu erzielen, ist sowohl in der Primärsituation als auch in der Rezidivsituation häufig eine Darmresektion durchzuführen (Könsgen et al., 2006). Die Resektionsrate beträgt in unserem Patientinnenkollektiv für die Primärsituation 41% und für die Rezidivsituation nahezu 70%, wobei aufgrund moderner Operationstechniken (Stapler-Technik, Pouch-Anlage) nur in 10 bzw. 15% eine Anus praeter- oder Ileostoma-Anlage notwendig sind (Könsgen et al., 2006). Trotz dem radikal multiviszeralen Vorgehen ist die Rate postoperativer Komplikationen in erfahrenen Zentren gering. 72% (Primär-OP) bzw. 74% (Rezidiv-OP) der Frauen entwick­eln keine schwerwiegenden postoperativen Komplikationen. 86% bzw. 87% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom können „optimal debulked“ (makroskopisch tumorfrei und TM-Rest < 1cm) werden. Der Stellenwert der Operation beim Ovarialkarzinomrezidiv ist im Gegensatz zur Primärsituation (Bristow et al, 2002) weniger klar und wird international kontrovers diskutiert. In einer eigenen prospektiven Studie zeigte sich, dass während bei den primären Ovarialkarzinomen die höchste Tumorlast in der Mehrzahl der Fälle im Bereich des Unterbauches lokalisiert war, im Vergleich bei den Rezidiven eine deutliche Verschiebung der höchsten Tumorlast in den Oberbauch (Etagenwechsel) zu finden war (Sehouli et al/2003), was besonders hohe Anforderungen an die Kompetenz des Operationsteams impliziert und besonders hohe infrastrukturelle und logistische Voraussetzungen erfordert (Abb. 21). 22 Bei der Indikation sind prinzipiell Rezidivoperationen zur Behebung eines sonst nicht anderweitig therapierbaren Sym­ptoms (z.B. mechanischer Ileus) im Sinne einer Palliativoperation von Operationen mit dem Ziel der kompletten Tumorentfernung zu unterscheiden und unterschiedlich zu diskutieren. Diese Unterscheidung ist besonders für das ärztliche Aufklärungsgespräch von entscheidender Bedeutung. Verschiedene Faktoren, die ein optimales Operationsergebnis in der Rezidivsituation vorhersagen können, werden in der Literatur diskutiert, wobei die Aussagen sich von Studie zu Studie häufig widersprechen. Patientinnen mit einem rezidivfreiem Intervall von mehr als 12 Monaten haben im Allgemeinen ein längeres Gesamtüberleben als Patientinnen mit einem Frührezidiv, so dass diese Patientengruppe von einer sekundären zytoreduktiven Chirurgie wohl eher profitieren [Jänicke et al., 1992, Lichtenegger et al., 1998, Eisenkop et al., 2000, Thomssen et al., 2002]. Zu betonen ist aber in diesem Zusammenhang, dass die Qualität des Ersteingriffs von entscheidender Bedeutung ist und dies bei der Einstufung in ein Frührezidiv und bei der Indikation zu einer Rezidivoperation besondere Beachtung finden muss. In der Analyse von Eisenkop et al. (2000) zeigte sich neben dem operativen Tumorrest das rezidivfreie Intervall als wichtigster Prognosefaktor für Patientinnen mit einem Tumorrezidiv. Alter, CA-125, Symptome, Aszites, Performance-Status, Grading waren in dieser Analyse ohne statistisch signifikanten Einfluss [Eisenkop et al./2000].Die Datenlage zu den einzeln aufgeführten Faktoren ist nicht einheitlich, so beschreibt auch Harter in seinem detaillierten Review die inkonsistenten Ergebnisse zum Stellenwert des Aszites und rezidivfreien Intervalls (Harter et al., 2005). Harter et al. präsentierten auf dem ASCO 2005 unter besonders hoher internationaler Beachtung die Daten einer multizentrischen retrospektiven Analyse der sog. DESKTOP-Studie (Descriptive Evaluation of pre-operative Selection KriTeriafor Operability in recurrent OVARian cancer) der Organkommission OVAR und der Studiengruppe Ovarialkarzinom der AGO zum Stellenwert der Operationen beim Ovarialkarzinomrezidiv. Inzwischen liegt diese Studie auch als sehr lesenswerte Volltextversion vor (Annals of Surgery, 2006). In dieser Studie konnten aus 25 Zentren insgesamt 267 Patientinnen ausgewertet werden, womit diese Auswertung die zu Zeit größte Analyse zu dieser Fragestellung überhaupt darstellt. Hierbei konnte gezeigt werden, dass bezüglich des progressionsfreien und Gesamtüberlebens die Patientinnen von einer Rezidivoperation am meisten profitieren, bei denen eine makroskopische Tumorfreiheit erzielt werden konnte (Abb.22). 23 Die Kaplan-Meier-Kurven zwischen den Kollektiven mit einem Tumorrest kleiner oder größer 2 cm zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede. Außerdem zeigten sich in der multivariaten Analyse die Variablen Aszites (?vs. > 500ml), Tumorrest bei Primäroperation und postoperativer Tumorrest bei der Rezidivoperation als unabhängige Faktoren. Hingegen zeigten die Faktoren rezidivfreies Intervall und Tumorlokalisation keinen statistisch signifikanten Einfluss, wobei der Anteil der Patientinnen mit einem Frührezidiv äußerst gering war. Diese Analyse diente somit zur wichtigen Hypothesengenerierung für eine objektivierbare Vorhersage des Operationserfolges mittels eines präoperativen Scores, welcher nun aktuell im Rahmen einer prospektiven, internationalen multizentrischen Studie (DESKTOP) mit Unterstützung durch die Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (NOGGO), überprüft wird. Abschließend ist zu betonen, dass jegliche operative Intervention beim primären und rezidivierten Ovarialkarzinom in einem onkologischen Gesamtkonzept eingebettet werden muss und die Patientinnen in die Programme und Studien der Organkomission OVAR der AGO, der Studiengruppe Ovar der AGO und der NOGGO eingebracht werden sollten.

Quelle: Literatur:
Burghardt E, Girardi F, Lahousen M, Tamussino K, Stettner H. Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer.Gynecol Oncol 1991;40(2):103-6
Curtin JP, Malik R, Venkatraman ES, Barakat RR, Hoskins WJ. Stage IV ovarian cancer: impact of surgical debulking.Gynecol Oncol 1997 Jan;64 (1):9-12
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Eisenkop SM , Friedman RL, Wang H-J. Complete Cytoreductive Surgery Is Feasible and Maximizes Survival in Patients with Advanced Epithelial Ovarian Cancer: A Prospective Study. Gynecol Oncol 1998; 69,103-108,
Eisenkop SM, Friedman RL, Spirtos NM.The role of secondary cytoreductive surgery in the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian carcinoma.Cancer. 2000;1:88(1):144-53.
Griffith CT. Surgical resection of tumour bulk in the primary treatmentof ovarian carcinoma. National Cancer Institute Monograph 1975; 42:101
Hoskins WJ, Rubin SC, Dulaney E et al.: Influence of secondary cytoreduction at the time of second look laparotomy on the survival of patients with epithelial ovarian carcinoma. Gynecol. Oncol. 1989, 34:365
Hoskins W. Surgery in the treatment of patients with advanced ovarian cancer. Semin Oncol 1991;18:213-221
Hoskins W. Surgical staging and cytoreductive surgery of epithelial ovarian cancer. Cancer 1993;71:1534-1540
Ricke J, Sehouli J, Hosten N, Stroszczynski C, Amthauer H, Rieger J, Buchmann E, Felix R. Fat-saturated, contrast-enhanced spin-echo sequences in the magnetic resonance tomographic diagnosis of peritoneal carcinosis.Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr 1999;171(6):461-7
Reles A, Wein U, Lichtenegger W. Transvaginal color Doppler sonography and conventional sonography in the preoperative assessment of adnexal masses.J Clin Ultrasound. 1997;25(5):217-25.


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