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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. April 2012

Mammakarzinom: nab-Paclitaxel in wöchentlicher Dosierung sicher und effektiv

Interview mit Prof. Stefan Glück, Miami, USA.

Mit nab-Paclitaxel (Abraxane®) steht eine effektive Taxan-Behandlung für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom zur Verfügung. In einer aktuellen randomisierten Phase-II-Studie wurde nab-Paclitaxel im Rahmen der Firstline-Behandlung als wöchentliches Regime in einem Dosisbereich von 150 bis 100 mg/m² eingesetzt und mit Docetaxel verglichen. Die finalen Ergebnisse wurden auf dem 34. San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember 2011 vorgestellt und zeigen, dass sich nab-Paclitaxel auch in wöchentlicher Dosierung sicher und effektiv applizieren lässt. Im Gespräch berichtet Prof. Stefan Glück, Miami/USA, über seine eigenen klinischen Erfahrungen mit nab-Paclitaxel in wöchentlicher Dosierung.
0 Herr Professor Glück, welche wöchentliche Dosierung von nab-Paclitaxel empfehlen Sie im klinischen Alltag für welche Patientin?

Die vorgestellten Daten stammen aus der Firstline-Situation, in der sich die Patientinnen in der Regel in einem guten Allgemeinzustand befinden. Hier würde ich immer mit der vollen wöchentlichen Dosis von 150 mg/m² nab-Paclitaxel (an Tag 1, 8, 15) starten. Vorsichtig wäre ich bei älteren Patientinnen ab etwa dem 70./75. Lebensjahr. Das ist ein typisches Alter, in dem die Tolerabilität der Chemotherapie abnimmt. Im Rahmen der Second- oder Thirdline-Behandlung empfehle ich, die Ausgangswerte der Leukozyten als Orientierung für die adäquate Dosierung heranzuziehen. Liegen die Werte im normalen Bereich von 6.000 bis 8.000/µl, kann mit der vollen wöchentlichen Dosis von 150 mg/m² begonnen werden. Das gilt insbesondere für Patientinnen, die jünger als 70 bzw. 75 Jahre sind. Bei höherem Lebensalter bzw. niedrigen Leukozyten-Ausgangswerten empfehle ich als initiale wöchentliche Dosis 125 mg/m² nab-Paclitaxel (an Tag 1, 8, 15), die ggf. auch auf 100 mg/m² reduziert werden kann.

Wie schätzen Sie die Verträglichkeit von nab-Paclitaxel ein und worin unterscheidet sich diese von den herkömmlichen Taxanen?

Die beiden herkömmlichen Taxane – Paclitaxel und Docetaxel – sind deutlich toxischer als nab-Paclitaxel. Das hängt u.a. mit der längeren Infusionszeit und der Prämedikation zusammen, die nicht nur sehr komplex ist, sondern auch mit Nebenwirkungen einhergeht. Die hier vorgestellten klinischen Phase-II-Daten untermauern dies. Sie zeigen z.B., dass neutropenisches Fieber unter nab-Paclitaxel deutlich seltener ist als unter Docetaxel. Nur etwa 1% der Patientinnen hatten neutropenisches Fieber im Vergleich zu 8% unter Docetaxel. Die einzige Nebenwirkung, die unter nab-Paclitaxel relativ häufiger ist als unter den beiden herkömmlichen Taxanen, ist die periphere Neuropathie. Dies relativiert sich aber insofern, als dass es sich primär um periphere Neuropathien vom Grad 1-2 handelt und sich die Neuropathien innerhalb von etwa 14 Tagen – also deutlich schneller als unter den herkömmlichen Taxanen – zurückbilden. Die höhere Rate an peripheren Neuropathien erklärt sich damit, dass die Zeit bis zur Progression unter nab-Paclitaxel länger ist als bei den herkömmlichen Taxanen. Die Patientinnen erhalten also über die Zeit eine höhere Gesamtdosis, so dass die periphere Neuropathie kumulativ etwas zunimmt. Aufgrund der schnellen Reversibilität hat dies jedoch eine untergeordnete klinische Relevanz.

Wie erklärt sich die schnelle Reversibilität der peripheren Neuropathien unter nab-Paclitaxel?

Das hängt mit der Pharmakokinetik der Substanz zusammen. nab-Paclitaxel kann schnell infundiert werden und wird auch schnell wieder eliminiert. Konventionelles Paclitaxel ist dagegen triphasisch: Die ersten 33% der Dosis werden zügig eliminiert, die zweiten 33% bleiben einige Tage im Organismus und die letzen 33% werden sehr langsam – über Wochen – abgebaut. Diese letzten 33% der Substanz sind es vor allen Dingen, die zu diesen sehr langsam reversiblen Neuropathien unter der Behandlung mit konventionellem Paclitaxel führen.

Wie passen Sie die Dosis von nab-Paclitaxel an, wenn eine klinisch relevante Nebenwirkung auftritt?

Es gibt zwei Möglichkeiten, bei Bedarf die Dosis anzupassen: Man reduziert die Dosis von initial 150 mg/m² auf 125 mg/m² und ggf. auf 100 mg/m² bzw. 80 mg/m². Sind nach der ersten Dosisreduktion weitere Reduktionen notwendig, haben wir gute Erfahrungen damit gemacht, den Tag 8 auszulassen. Wir verlängern damit das therapiefreie Intervall auf zwei Wochen und führen die Behandlung erst an Tag 15 weiter und verzichten auf eine weitere Dosisreduktion. Das Auslassen von Tag 8 ist auch eine Alternative zur initialen Dosisreduktion. In diesem Fall behandeln wir die Patientin mit der vollen Dosis von 150 mg/m² weiter, lassen aber Tag 8 aus. Viele Patientinnen können wir mit diesem Vorgehen bis zur Progression sicher und effizient behandeln. Ich erinnere mich an eine Patientin, die wir drei Jahre und drei Monate so behandelt und krankheitsstabil gehalten haben.

Gradishar et al. haben gezeigt, dass die Anfangsdosis von 150 mg/m² nab-Paclitaxel bei wöchentlicher Gabe prognostisch wichtig ist: Fängt man mit 150 mg/m² nab-Paclitaxel an, haben die Patientinnen selbst dann einen Überlebensvorteil, wenn die Dosis später reduziert wird. Deshalb bevorzugen wir das Auslassen von Tag 8 gegenüber der Dosisreduktion. In der Regel können wir die Patientinnen so länger behandeln und erreichen insgesamt eine höhere Gesamtdosis, was der Patientin zugutekommt.

Warum ist die initiale Dosis von 150 mg/m² nab-Paclitaxel prognostisch so wichtig?

Patientinnen, die in der metastasierten Situation eine Chemotherapie erhalten, haben in der Regel tumorbedingte Beschwerden, die auf einer ausgedehnten Metastasenlast beruhen. Durch eine wirksame Chemotherapie lässt sich die Metastasenlast innerhalb der ersten beiden Zyklen deutlich reduzieren. Ist die Metastasen- bzw. Tumorlast deutlich kleiner, kann man die Dosis reduzieren. Das entspricht der Rationale einer Erhaltungstherapie.

Wann ist der richtige Zeitpunkt, um mit einer Dosisanpassung zu beginnen?

In der metastasierten Situation ist es wichtig, den Patientinnen nicht nur die krankheitsbedingten Beschwerden zu nehmen und idealerweise die Überlebenszeit zu verlängern, sondern vor allen Dingen ihre Lebensqualität zu erhalten. Über eine Dosisanpassung sollte daher nachgedacht werden, sobald Symptome auftreten oder sich andeuten, die mit der Therapie zusammenhängen. Hier kann es auch grenzwertige Situationen geben, z.B. dass die Patientin einen deutlichen – klinisch noch nicht relevanten – Leukozytenabfall zeigt, oder dass erste Anzeichen einer peripheren Neuropathie auftreten. In diesen Situationen ist zu überlegen, für den nächsten Zyklus eine Dosisanpassung vorzunehmen. Bei einer Grad 1-2 Neuropathie bespreche ich das z.B. mit der Patientin und frage sie, wie schlimm es ist. Das Auslassen von Tag 8 ist hier oft eine hilfreiche Option.

Mit der Bitte um ein abschließendes Resümee: Welche eigenen klinischen Erfahrungen haben Sie mit den drei wöchentlichen Dosisstufen von nab-Paclitaxel – 150, 125, oder 100 mg/m² – gemacht?

Für mich ist die wöchentliche Gabe von nab-Paclitaxel das favorisierte Regime, das ich fast immer einsetze, wenn die Substanz indiziert ist. Wie gesagt, wenn möglich starte ich mit 150 mg/m² nab-Paclitaxel, um den potentiellen Überlebensvorteil zu haben. Bei älteren Patientinnen oder schlechten Leukozyten-Werten reduzieren wir ggf. die Dosis auf 125 mg/m² oder 100 mg/m². Eine Alternative zur Dosisreduktion, mit der wir gute Erfahrungen machen, ist das Auslassen von Tag 8. Diese Möglichkeit kommt insbesondere bei Patientinnen in Frage, bei denen wir bereits eine Dosisreduktion vorgenommen haben.

1
Tab. 1: Dosierungsvorschlag für nab-Paclitaxel.
AZ=Allgemeinzustand.


Vielen Dank für das Gespräch!

Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen

Literaturhinweise:
(1) Gradishar WJ et al. Proc 34. SABCS 2011; #P5-19-03.
(2) Gradishar WJ et al. JCO 2005, 23: 7794-7803.
(3) Gradishar WJ et al. JCO 2009, 27: 3611-3619.
(4) Gradishar WJ et al. JCO 2011, 29: 275a.
(5) Lobo C et al. Breast Cancer Res Treat 123:427-435, 2010.
(6) Mitsching B et al. Clin Breast Cancer 2011 Jan 11:1-8.
(7) Blum JL et al. Clinical Breast Cancer, Vol. 7, No. 11, 850-856, 2007.


Kommentar von Dr. med. matthias Geberth, Mannheim.

Der Artikel in dieser Ausgabe von Prof. Glück, Miami, stellt eine sehr übersichtliche Zusammenfassung der derzeit üblichen Behandlungsmöglichkeiten mit Abraxane® (nanoparticle-albumin-bound-Paclitaxel) dar.

Mit nab-Paclitaxel eröffnet sich eine weitere Therapieoption für unsere Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom (mBC), die das Spektrum der effektiven Behandlungsmöglichkeiten sehr erweitert.

Zugelassen ist nab-Paclitaxel für Patientinnen, bei denen die Erstlinientherapie für die metastasierte Krankheit fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist. Eine Dosierung von 260 mg/m2 nab-Paclitaxel wurde in der pivotalen Phase-III-Zulassungsstudie (1) mit der Standarddosierung von 175 mg/m2 konventionellen Paclitaxels verglichen. Die Patientinnen erhielten hier ihre Therapie am Tag 1 eines dreiwöchigen Zyklus. Signifikante Vorteile wurden in puncto Gesamtansprechrate (ORR), Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) und Gesamtüberleben (OS) zu Gunsten von nab-Paclitaxel nachgewiesen.

Inzwischen wissen wir, dass ein wöchentliches Regime, wie von Herrn Prof. Glück beschrieben, ebenso erfolgreich eingesetzt werden kann. Entsprechend der Daten vom letztjährigen ESMO bzw. SABCS 2011 lassen sich auf der Basis einer randomisierten Phase-II-Studie (2) bei mBC-Patientinnen insbesondere mit einer wöchentlichen Dosierung von 150 mg/m2 nab-Paclitaxel an d1,8,15, q28d, also mit einer Pause nach Tag 15, beeindruckende Ergebnisse erzielen. Hinsichtlich des Ansprechens und Gesamtüberlebens (Median 33,8 Monate) zeigt nab-Paclitaxel 150 mg/m2 eine sehr hohe Wirksamkeit, ohne die Sicherheit der Patientinnen maßgeblich einzuschränken. Diese Überlegenheit bezieht sich sowohl auf den Vergleich mit einer dreiwöchigen nab-Paclitaxel- oder Docetaxel-Gabe als auch auf die Gabe wöchentlichen nab-Paclitaxels in der Dosierung von 100 mg/m2. Die Zyklusdosis liegt in diesem Fall bei 450 mg/m2.

Als Erweiterung zu den schon zugelassenen Regimen und den letztjährig vorgestellten Daten in der 150 mg/m2 Variante haben wir an unserem Zentrum (SPGO-Mannheim) sehr gute Erfahrungen in der wöchentlichen Applikation von nab-Paclitaxel mit 100 mg/m2 (ohne Pause) bei Patientinnen in der First- und Secondline-Therapie gesammelt. Hier erhalten die mBC-Patientinnen im gleichen Applikationszeitraum von 4 Wochen insgesamt 400 mg/m2. Bei weiteren Nebenwirkungen könnte hier noch ein weiterer Reduktionsschritt auf 80 mg/m2 durchgeführt werden (320 mg/m2/Zyklus).

Daher ist die Möglichkeit gegeben, nab-Paclitaxel anstelle der von Prof. Glück empfohlenen Dosis von 150 mg/m² und ggf. einer anschließenden Dosis-Reduktion auf 125 mg/m2 wöchentlich bei Auftreten von Nebenwirkungen (entspricht einer Zyklus-Gesamtdosis von 375 mg/m2) also in einer etwas geringeren Dosierung einzusetzen.

Die Verträglichkeit ist sehr gut, die wöchentliche Applikation wird, genau wie die von konventionellem Paclitaxel, jedoch mit deutlich reduzierten Nebenwirkungen von den betroffenen Frauen ausgezeichnet toleriert.

Eine große Variabilität und die Möglichkeit der Feinjustierung eröffnen sich mit der wöchentlichen Gabe ohne Pause. Die Nebenwirkungsrate ist vergleichbar mit den schon publizierten Daten konventionellen Paclitaxels. Wenn es darum geht, eine möglichst hohe und wirksame Dosis zu verabreichen, kann, abweichend von den derzeit gängigen Protokollen, bei Patientinnen mit einer guten Ausgangssituation alternativ die durchgehende wöchentliche Gabe von nab-Paclitaxel erwogen werden. Hier haben wir an unserem Zentrum bis dato durchweg gute Erfahrungen gemacht, nicht zuletzt auch hinsichtlich der kontinuierlichen Patientinnen-Führung.

2 Dr. med. Matthias Geberth

Fa Gynäkologische Onkologie
Fa spezielle operative Gynäkologie

Schwerpunktpraxis Gynäkologische Onkologie Mannheim
Quadrat P7 16-17
68161 Mannheim


Literaturhinweise:
(1) Gradishar, W. J., et al. „Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer.“ J.Clin.Oncol. 23.31 (2005): 7794-803.
(2) Gradishar, W. J., et al. „Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer.“ J.Clin.Oncol. 27.22 (2009): 3611-19.
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