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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2006 Inhibition der Tumorangiogenese beim NSCLC: Erste Ergebnisse

Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt Krankenhaus Großhansdorf.

Die Ergebnisse der systemischen Chemotherapie beim NSCLC konnten trotz Nachweis einer signifikanten Effektivität in den letzten Jahren nicht wesentlich verbessert werden. Eine entscheidende Voraussetzung für das Tumorwachstum ist die Neubildung von Blutgefäßen. Nachdem in verschiedenen Tumorentitäten die Wirksamkeit einer Hemmung der Blutgefäßbildung durch den monoklonalen Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab oder verschiedene VEGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseinhibitoren belegt werden konnte, gibt es nun auch erste Daten zur Effektivität dieser innovativen Therapien beim NSCLC. Bislang wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie eine signifikante Verbesserung der objektiven Effektivität durch die Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie gegenüber alleiniger Chemotherapie gezeigt. Weitere große Studien werden gegenwärtig durchgeführt oder befinden sich kurz vor dem Start. Viel versprechend erscheint auch die Kombination von unterschiedlichen „targeted“ Therapien wie die Kombination von Erlotinib und Bevacizumab.
Das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), welches mit einer Neuerkrankungsrate von 258.000/ Jahr allein in Europa diagnostiziert wird (1), tritt bei 60% der Patienten in einem anatomisch inoperablen Stadium auf (2). Mit 234.000 Todesfällen pro Jahr in Europa stellt es gleichzeitig eine der therapierefraktärsten Erkrankungen dar. Trotz nachgewiesenem Effekt einer platinhaltigen Chemotherapie auf die Prognose, zeigen vergleichende Studien keine signifikanten Unterschiede
zwischen den einzelnen Chemotherapieschemata (3). Eine Weiterentwicklung und Ergänzung der systemischen Therapie durch weitere Therapieprinzipien und damit eine mögliche Verbesserung der Prognose ist von äußerster Bedeutung.
Die Angiogenese und Vaskulogenese und damit die Entwicklung eines eigenen Gefäßsystems, welches die Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen und gleichzeitig den Abtransport von schädlichen Stoffwechselprodukten ermöglicht, ist von zentraler Bedeutung für die Proliferation des Tumors. Ein Tumorwachstum ist ohne Anschluss an ein bestehendes bzw. Ausbildung eines eigenen Gefäßsystems nicht denkbar.
Der Prozess der Gefäßproliferation wird gesteuert durch ein äußerst komplexes System und Gleichgewicht von mehr als 20 proangiogenen und antiangiogenen Faktoren (4). Eine Störung dieses Gleichgewichtes beispielsweise durch Sekretion von proangiogenen Faktoren durch Tumoren kann zum so genannten „Angiogenic Switch“ (5) und damit zu einer Stimulation des Tumorwachstums führen.
Therapeutisch stellt die Hemmung der Neoangiogenese ein äußerst attraktives Therapieziel dar (Abb. 1), da sie zum einen eine neue Option in der Inhibierung des Tumorwachstums bietet zum anderen aber auch möglicherweise synergistische Effekte in Kombination mit einer konventionellen zytostatischen Therapie erzielen kann. 0
Nachdem antiangiogene Therapieansätze bereits in Tumorentitäten wie dem kolorektalen Karzinom Effektivität gezeigt haben, sind nun auch Daten verfügbar über den Einsatz dieser
innovativen Therapien beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Aktuell steht dabei besonders in Zentrum des Interesses die Blockade des „vascular endothelic growth factors“ (VEGF) durch den monoklonalen Antikörper Bevaci-zumab sowie die Hemmung der „vascular endothelial growth receptors“ (VEGFR) durch VEGFR spezifische Tyrosinkinaseinhibitoren (VEGFR-TKI).

1. Bevacizumab beim NSCLC
Nachdem gezeigt werden konnte, dass der VEGF neben seiner wichtigen Funktion bei der physiologischen Vaskulogenese auch eine erhebliche Bedeutung in der Tumorangiogenese hat (6) und nachdem die Möglichkeit der Inhibition von VEGF durch einen monoklonalen Antikörper nachgewiesen werden konnte (7), erfolgte die systematische Entwicklung und Evaluation des rekombinanten, humanisierten Anti VEGF Antikörpers Bevacizumab als Monotherapie und in Kombination mit Zytostatika bei verschiedenen Tumorentitäten.

Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel beim NSCLC (randomisierte Phase-II-Studie)
Im Rahmen einer randomisierten Phase-II-Studie wurden 99 Patienten mit einem inoperablen, lokal fortgeschrittenem oder fernmetastasierten NSCLC (entsprechend Stadium IIIb/IV) mit Carboplatin (AUC 6 Tag 1 i.v.) / Paclitaxel (200 mg/ m2 Tag 1 i.v.) alleine oder in Kombination mit 7,5 mg/kg bzw. 15 mg/kg Bevacizumab behandelt.
Sowohl das Tumoransprechen mit einer Ansprechrate von 50% versus 20% (Bevacizumab 15 mg/kg versus Kontrollarm) wie auch das progressionsfreie Intervall mit einer medianen progressionsfreien Zeit von 7,4 versus 4,2 Monaten (p=0,01; Bevacizumab 15 mg/kg versus Kontrollarm) und das Gesamtüberleben mit einer medianen Überlebenszeit von 17,8 versus 14,9 Monaten (p=0,57; Bevacizumab 15 mg/kg versus Kontrollarm) waren zugunsten des höher dosierten Bevacizumab-Armes verbessert.
Allerdings traten unter Therapie mit Bevacizumab vermehrt lebensbedrohliche Blutungskomplikationen in Form von schweren Hämoptysen auf, die bei 4 Patienten tödlich verliefen. In einer retrospektiven Subgruppenanalyse stellte sich heraus, dass besonders Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom und zentral lokalisierten Tumoren gefährdet für eine endobronchiale Blutung waren. Weitere häufiger unter Bevacizumab auftretende Nebenwirkungen waren Blutdruckerhöhungen und Proteinurien. Eine wesentliche Zunahme der typischen Chemotherapie-assoziierten Nebenwirkungen wurde nicht beobachtet (8).

Bevacizumab in Kombination mit Carboplatin / Paclitaxel beim NSCLC (ECOG 4599)
In einer nachfolgenden randomisierten Phase-III-Studie der „Eastern Cooperative Oncology Group“ (ECOG) wurde ebenfalls die Kombination von Bevacizumab in einer Dosis von 15 mg/kg mit der Standardtherapie Carboplatin/Paclitaxel gegen eine alleinige Chemotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC untersucht. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, die sekundären Endpunkte umfassten die Ansprechrate, die Zeit bis zum Tumorprogress und die Verträglichkeit. Aufgrund der oben erwähnten Blutungskomplikationen wurden Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom, mit anamnestisch bekannten Hämoptysen und mit zerebralen Metastasen nicht in die Studie aufgenommen. Zwischen 2001 und 2004 wurden 878 Patienten rekrutiert, von denen 855 für alle Endpunkte auswertbar waren.
Das Tumoransprechen war mit einer Ansprechrate von 35% versus 15% (Bevacizumab versus Kontrolle) signifikant gesteigert (p < 0,001). Ebenso zeigte sich eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (medianes progressionsfreies Überleben: 6,2 versus 4,5 Monate, Bevacizumab versus Kontrolle, p < 0,001) und des Gesamtüberlebens (medianes Überleben: 12,3 versus 10,3 Monate, Bevacizumab versus Kontrolle, p=0,003) zugunsten des Bevacizumab-Armes (Abb. 2) (9;10). In der Auswertung der Effektivität in Bezug auf das Geschlecht zeigte sich überraschend ein signifikant besserer Benefit durch Bevacizumab in Hinsicht auf die progressionsfreie Überlebenszeit (HR 0,53 (p=0,003) versus 0,68 (p = 0,8); Männer versus Frauen) und das Gesamtüberleben (HR 0,69 (p < 0,0001) versus 0,96 (p=0,002); Männer versus Frauen). Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Art und Häufigkeit der Gabe von Zweit- und Drittlinientherapien, geschlechtsspezifische Unterschiede in der molekularen Struktur der Tumoren oder aber statistische Differenzen könnten eine Ursache für dieses Beobachtung sein, die abschließend sicherlich erst durch prospektive Studien geklärt werden kann (11).
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Trotz Selektion der Patienten vor Einschluss in die Studie war die Rate an schweren Blutungskomplikationen, schweren hypertensiven Blutdruckentgleisungen und Proteinurien signifikant unter Bevacizumab erhöht. Insgesamt wurden im Bevacizumab-Arm 15 therapieassoziierte Todesfälle beobachtet, wobei 7 Patienten an einer Blutung verstarben (2 gastrointestinale Blutungen, 5 Hämoptysen), und im Kontrollarm 2 Todesfälle. Eine Korrelation zwischen erhöhtem endobronchialen Blutungsrisiko und spezifischen Patientencharakteristika oder bestimmten radiologischen Charakteristika des Lungenkarzinoms wie Lage oder Kavitation konnte auch nach erneuter Auswertung der Daten und der CT-Filme nicht erfolgen wegen der insgesamt geringen Inzidenz der Ereignisse (12) .
Die hämatologische Toxizität war ebenfalls mit einer erhöhten Rate an Neutropenien und Thrombopenien im Bevacizumab-Arm gesteigert.
Zusammenfassend war die ECOG 4599 die erste randomisierte Phase-III-Studie, in der eine signifikante Verlängerung des Überlebens und des progressionsfreien Überlebens durch die Hinzunahme einer „targeted“ Therapie zu einer konventionellen Chemotherapie beim NSCLC erreicht werden konnte. Gegenwärtig befindet sich eine konfirmatorische europäische Phase-III-Studie in der Auswertung, in der die Kombination von Bevacizumab mit dem Schema Gemcitabin/
Cisplatin gegen Gemcitabin/Cisplatin untersucht wurde. In zukünftigen Studienansätzen wird Bevacizumab bei potentiellen Risikopopulationen wie Patienten mit Plattenepithelkarzinom und in früheren Krankheitsstadien wie in der adjuvanten Situation überprüft werden.

2. VEGFR -Tyrosinkinaseinhibitoren beim NSCLC
Neben dem oben beschriebenen VEGF spielen VEGF-Rezeptoren eine wichtige Rolle in Vaskulo- und Angiogenese. Gegenwärtig sind 3 verschiedene VEGF-Rezeptoren bekannt:
VEGFR 1 und VEGFR 2, welche sowohl auf Endothelzellen und hämatopoetischen Stammzellen wie auch auf Tumorzellen exprimiert werden und VEGFR 3, der für die Lymphangiogenese von großer Bedeutung ist (13,14,15,16,17). Die VEGF-Rezeptoren stellen eine Schlüsselfunktion dar in den tumorspezifischen Prozessen der Proliferation und Metastasierung, wobei der VEGFR 3 anscheinend eine spezifische Aufgabe im Bereich der lymphatischen Dissemination hat.
Ähnlich den Tyrosinkinaseinhibitoren des „epidermal growth factor receptor“ (EGFR) wurden in den letzten Jahren Inhibitoren der VEGF-Rezeptoren entwickelt, die ebenfalls ihren Ansatzpunkt in der transmembranösen Domäne, der Tyrosinkinaseregion, des Rezeptors haben (Abb. 3). Klinische Ergebnisse von Phase-II- und randomisierten Phase-III-Studien, liegen mittlerweile für das Nierenzellkarzinom, das kolorektale Karzinom und für GIST-Tumoren vor. Auf dem diesjährigen ASCO wurden erstmals auch Ergebnisse zur Therapie des NSCLC mit VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren präsentiert, auf die im Folgenden näher eingegangen werden soll. 2

2.1. Sorafenib (Bay 43-9001)
Sorafenib ist oraler Multi-Kinase-Inhibitor, der verschiedene Serin/Threonine und Rezeptortyrosinkinasen in Tumorzellen und Tumorgefäßen inhibiert (Raf, VEGFR 2+3, PDGFR ß, Flt-3, c-Kit, p38). Durch verschiedene Ansatzpunkte wirkt Sorafenib sowohl auf die Tumorzellproliferation wie auch auf die Neoangiogenese (18). Die empfohlene Dosis beträgt 2x 400 mg / Tag p.o.. Bereits 2005 wurde Sorafenib von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen.

Auf dem diesjährigen ASCO wurden die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Sorafenib beim vorbehandelten NSCLC vorgestellt. 52 Patienten (34 Männer, 18 Frauen) mit einem vorbehandelten NSCLC im Stadium IV wurden mit Sorafenib behandelt. 35 Patienten (67%) hatten eine Vortherapie, 15 Patienten (29%) zwei und 2 Patienten (4%) sogar drei Vortherapien. Bei 30 Patienten (59%) kam es zu einer Tumorstabilisierung, das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,7 Monate und das mediane Überleben 6,7 Monate. Patienten mit Tumorstabilisierung hatten ein medianes PFS von 5,5 Monaten. Gegenwärtig sind noch 2 Patienten mit einer Tumorstabilisierung unter Bay 43-9006 bereits mehr als 2 Jahre in Therapie. Bei insgesamt guter Verträglichkeit waren häufiger beobachtete Nebenwirkungen ein Hand-Fuß-Syndrom, Blutdruckerhöhungen und Diarrhoen. Insgesamt wurden 5 Blutungsereignisse beobachtet, wobei es sich bei 4 von 5 Ereignissen um Nasenbluten und bei einem Ereignis um eine schwere endobronchiale Blutung 30 Tage nach Ende der Therapie handelte.
Obwohl formal keine echte Remission beobachtet wurde, bedingt durch formale Umstände und möglicherweise durch den neuen Wirkmechanismus mit Ausbildung von Kavernen, die in der RECIST-Bewertung nicht berücksichtigt werden, zeigte sich aufgrund der hohen Stabilisierungsrate eine viel versprechende klinische Aktivität des Sorafenibs (Abb. 4) (19).
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Eine Validierung der Effektivität des Substanz erfolgt gegenwärtig im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie, in der die Kombination von Sorafenib mit Chemotherapie gegen einer alleinige Chemotherapie beim nicht vorbehandelten fortgeschrittenen NSCLC untersucht wird.

2.2 Sunitinib (SU11248)
Ein weiterer „Multikinaseinhibitor“ mit inhibitorischer Aktivität sowohl an den VEGF Rezeptoren wie auch am PDGFR a und b Rezeptor, dem RET und dem c-Kit Rezeptor, der bereits signifikante Aktivität beim vorbehandelten Nierenzellkarzinom und „Gastrointestinalem Stromatumor“ (GIST) gezeigt hat und deshalb Anfang diesen Jahres von der amerikanischen „Food and Drug Administration“ (FDA) für die Therapie dieser Erkrankungen zugelassen wurde, ist das Sunitinib (SU11248, Sutent).
Auf dem ASCO 2006 wurden die Ergebnisse einer Phase-II-Studie mit Sunitinib beim vorbehandelten, fortgeschrittenen NSCLC vorgestellt. Sunitinib wurde in einer Dosis von 50 mg täglich entsprechend einem 4/2 Schema (4 Wochen Therapie / 2 Wochen Pause) bis zum Progress der Erkrankung oder dem Auftreten von nicht tolerablen Nebenwirkungen verabreicht. Primärer Endpunkt war das Ansprechen. Die sekundären Endpunkte umfassten das progressionsfreie Überleben, die Remissionsdauer, das Gesamtüberleben sowie die Verträglichkeit. 63 Patienten wurden über einen Zeitraum von 10 Monaten in die Studie rekrutiert, bei 64% lag ein Adenokarzinom vor, 22% der Patienten hatten ein Plattenepithelkarzinom und 14% eine andere Histologie. Die Tumorkontrollrate betrug 52% (33 Patienten) mit einer Remissionsrate von 9,5% (6 Patienten) und einer Tumorstabilisierungsrate von 42,9% (27 Patienten).
Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit waren 2,8 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 6 Monate. Als häufig auftretende nichthämatologische Nebenwirkungen wurden Abgeschlagenheit, Muskelschmerzen, Übelkeit und Brechreiz, Mukositis sowie Geschmacksstörungen beobachtet. Eine Neutropenie oder eine Thrombopenie entsprechend CTC-Grad 3/4 wurde bei jeweils 5 Patienten verzeichnet. Insgesamt traten 3 letale Blutungsereignisse auf (2 endobronchiale Blutungen und 1 zerebrale Blutungen), die in 2 Fällen als therapieinduziert bewertet wurden (20) .
Zusammenfassend zeigte diese Studie eine ermutigende Aktivität für das Sunitinib unter Beachtung der aufgetretenen Komplikationen. Die weitere Evaluation der Substanz im Rahmen von größeren Studien und in anderen Indikationen ist in Planung oder wird gegenwärtig schon durchgeführt.

2.3. ZD6474 (Zactima)
Auch der „multitargeted“ orale Tyrosinkinaseinhibitor ZD6474 (Zactima) inhibiert neben den VEGFR 2 und 3 weitere Rezeptoren wie den epithelialen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und den RET. Nachdem in Phase-I-Studien Tumoransprechen bei mehreren Patienten mit NSCLC gezeigt wurde, erfolgte bislang überwiegend die klinische Evaluation in dieser Indikation. Auf dem diesjährigen ASCO wurden zwei randomisierte Phase-II-Studien mit ZD6474 bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC vorgestellt.

ZD6474 versus Gefitinib
In der ersten Studie wurden vorbehandelte Patienten mit einem NSCLC in einen Gefitinib- und in einen ZD6474-Arm randomisiert. Bei Tumorprogress erfolgte ein Crossover in den alternativen Arm. ZD6474 wurde in einer Dosis von
300 mg täglich verabreicht und Gefitinib in einer Dosis von 250 mg. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben im ersten Behandlungsabschnitt; Tumoransprechen, Gesamtüberleben und Verträglichkeit bildeten die sekundären Endpunkte. 168 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 98 ein Adenokarzinom hatten. Die Patientencharakteristika wie Geschlecht, Allgemeinzustand, Stadium und Raucherstatus waren zwischen beiden Armen ausgeglichen. Bei einer Ansprechrate im ersten Behandlungsabschnitt von 8% versus 1% (Zactima versus Gefitinib) und einer Rate an lang anhaltenden Tumorstabilisierungen (> 8 Wochen) von 45% versus 34%, zeigte sich eine Verlängerung des medianen PFS von 2 Monaten zu 2,75 Monaten (Gefitinib versus Zactima; p=0,025). Im zweiten Behandlungsabschnitt konnte durch den Wechsel von ZD6474 zu Gefitinib bei 24% der Patienten eine erneute Tumorstabilisierung erzielt werden und durch den Wechsel von Gefitinib zu ZD6474 bei 43% der Patienten. Das Gesamtüberleben war zwischen beiden Armen vergleichbar mit einer medianen Überlebenszeit von 6,1 versus 7,4 Monaten (p=0,34). An Nebenwirkungen wurden unter ZD6474 Diarrhoen, Rash, Übelkeit und Brechreiz sowie asymptomatische QT-Verlängerungen beobachtet, wobei schwere Nebenwirkungen selten waren. Blutungsereignisse wurden nicht beschrieben.
Zusammenfassend wurde in dieser Studie der primäre Endpunkt mit der signifikanten Verlängerung des PFS erreicht, wobei sich in der Gesamtüberlebenszeit kein signifikanter Unterschied zeigte, möglicherweise bedingt durch weiter erfolgte Behandlungen oder andere Faktoren (21) .

ZD6474 und Docetaxel
In einer zweiten, dreiarmigen randomisierten Phase-II-Studie wurde ZD6474 in einer Dosis von 300 mg täglich in Kombination mit Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen gegen ZD6474 in einer Dosis von 100 mg täglich in Kombination mit Docetaxel und gegen eine alleinige Therapie mit Docetaxel geprüft. Primärer Endpunkt war auch in dieser Studie das PFS mit den sekundären Endpunkten Ansprechen, Gesamtüberlebenszeit und Toxizität. 127 Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Die Patientencharakteristika zwischen den 3 Armen waren ausgeglichen mit einem Anteil von 20-23 Patienten mit einem Adenokarzinom in jedem Arm. Bei einer Ansprechrate von 18% und 26% (300 mg ZD6474, 100 mg ZD6474) versus 12% (Docetaxel mono) zeigte sich eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens zugunsten der ZD6474-haltigen Arme (medianes PFS 300 mg / 100 mg ZD6474 versus Docetaxel mono: 4,25 / 4,5 Monate versus 4 Monate), wobei der Unterschied nur im 100 mg-Arm signifikant war mit einer Hazard Ratio von 0,64 (p=0,074). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 13,1 / 7,9 Monate (ZD6474 300 mg / 100 mg) versus 13,4 Monate (Docetaxel mono) ohne signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Armen.
Ähnlich der oben genannten Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen unter ZD6474 Diarrhoen, Rash und asymptomatische QT-Verlängerungen. Allerdings wurden in dieser Studie im Docetaxel mono-Arm und im ZD6474-Arm jeweils 2 endobronchiale Blutungen beobachtet, die im Chemotherapie-Arm als lebensbedrohlich eingestuft wurden.
Da auch in dieser Studie der primäre Endpunkt der Verlängerung des PFS für die Dosis von 100 mg ZD6474 in Kombination mit Docetaxel erreicht wurde, erfolgt nun die weitere Überprüfung dieser Kombination im Rahmen von randomisierten Phase-III-Studien. Mögliche Gründe für den fehlenden Unterschied in der Verlängerung des Gesamtüberlebens könnten ähnlich wie oben genannt, Unterschiede in der Häufigkeit von Folgetherapien oder Unterschiede in der Histologie sein (22).

2.4. PTK787/ZK222584 (Vatalanib)
PTK787/ZK222584 (Vatalanib) ist ein Multikinaseinhibitor, der alle drei VEGF-Rezeptoren hemmt und darüber hinaus inhibitorische Aktivität beim PDGFR-b und dem c-Kit Rezeptor besitzt. Eine breite klinische Prüfung wurde bislang beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom durchgeführt, wo Vatalanib sowohl in der Erstlinien- wie auch in der Rezidivtherapie im Vergleich mit Placebo zu einer Verlängerung des PFS, jedoch nicht des Gesamtüberlebens führte (Studien: Confirm 1 und 2). Dieses Jahr wurde auf dem ASCO eine Phase-II-Studie vorgestellt, in der PTK787 in einer Dosis von 1250 mg einmal täglich als Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC untersucht wurde. Primärer Endpunkt der Studie war das Tumoransprechen, sekundäre Endpunkte die Verträglichkeit sowie die Beurteilung der pharmakodynamischen Aktivität von PTK787 anhand von besonderen bildgebenden Verfahren. 54 Patienten wurden bislang in die Studie aufgenommen. Die Ansprechrate lag bei 2% und die Tumorkontrollrate bei 33%. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 2,4 Monate und die mediane Überlebenszeit 7,2 Monate. Häufige Nebenwirkungen von PTK787 waren Übelkeit/Brechreiz, Benommenheit, Fatigue und Appetitverlust. Gelegentlich wurden als schwere Nebenwirkungen Blutdruckentgleisungen, thrombotische Ereignisse, Anstieg der Leberenzyme und Schmerzen (Bauchschmerzen, Thoraxschmerzen, Gelenkschmerzen) beobachtet. Bei einem Patienten trat eine letale endobronchiale Blutung auf. Es ist geplant, die Patientenzahl in dieser Studie zu erhöhen, um einen besseren Überblick über die Aktivität von Vatalanib zu bekommen (23).
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2.5. Weitere VEGF-Rezeptor-TKI
Neben den o.g. VEGF-Rezeptor-TKI befinden sich gegenwärtig noch eine Reihe von weiteren Präparaten bei unterschiedlichen Tumorentitäten in der klinischen Prüfung. Eine neuer VEGF-Rezeptor-TKI, ebenfalls mit Aktivität an allen drei VEGF-Rezeptoren, ist das BIBF1120 (Boehringer), das gegenwärtig im Rahmen einer multizentrischen Phase-II-Studie als Zweit- und Drittlinientherapie in zwei unterschiedlichen Dosen bei Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem NSCLC untersucht wird. Die Ergebnisse dieser Studie sind für 2007 zu erwarten.

3. Kombinationen von Targeted Therapien
Um die antitumoröse Effektivität zu steigern bzw. um eine Inhibition des Tumorwachstums an verschiedenen Ansatzpunkten zu erzielen, bietet die Kombination von „targeted“ Therapien aufgrund ihrer guten Verträglichkeit und ihrer spezifischen Ansatzpunkte eine neue therapeutische Perspektive. In präklinischen Untersuchungen konnte an Tumormodellen eine synergistische Effektivität durch simultane Blockade des VEGF- und des EGFR/Her1-Rezeptors gezeigt werden. Im Rahmen von Phase-I- und II-Studien wurde die Kombination von Bevacizumab und Erlotinib bereits beim Nierenzell- und Mammakarzinom untersucht. Kürzlich wurden auch Ergebnisse der Kombination dieser beiden Medikamente beim NSCLC vorgestellt.

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Erlotinib und Bevacizumab
Im Rahmen einer Phase-I/II-Studie wurde die Kombination von Bevacizumab und Erlotinib bei 40 Patienten mit einem vorbehandelten, nichtsquamösen NSCLC untersucht. 75% der Patienten hatten ein Adenokarzinom, 22,5% hatten nie geraucht und 54% hatten 2 oder mehr Vortherapien erhalten. Die empfohlenen Dosen für weitere Untersuchungen lagen in den Standarddosierungen mit einer Tagesdosis von 150 mg für Erlotinib und 15 mg/kg alle 3 Wochen für Bevacizumab.
Bei einer Ansprechrate von 20% und einer Tumorstabilisierungsrate von 65% betrug die Tumorkontrolle 65%. Das mediane PFS lag bei 7,0 Monaten und die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 12,6 Monaten mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 54,2%. 40% der Patienten waren länger als 6 Monate unter Therapie. Wesentliche Nebenwirkungen, die unter dieser Kombination auftraten, waren Rash, Diarrhoen, Infektionen, Hämaturien, Proteinurien und gelegentlich Epistaxis. Bei 2 Patienten kam es zu schwergradigen hypertonen Blutdruckdysregulation, die durch antihypertensive Therapie bzw. bei einem Patienten durch Beendigung der Gabe von Bevacizumab beherrscht werden konnte. Es wurden keine bedrohlichen Blutungsereignisse oder therapieinduzierte Todesfälle beobachtet.
Aufgrund der viel versprechenden Effektivität im Rahmen dieser Phase-I/II-Studie wird gegenwärtig die Kombination von Erlotinib und Bevacizumab in einer randomisierten Phase-III-Studie, dem „BetaLung Trial“ gegen eine Monotherapie mit Erlotinib geprüft. Primärer Endpunkt dieser Studie ist das Gesamtüberleben (24).

Erlotinib/Bevacizumab versus Chemotherapie / Bevacizumab versus Chemotherapie
Eine zweite randomisierte Studie, die die Kombination von Bevacizumab und Erlotinib beim vorbehandelten NSCLC prüfte, wurde dieses Jahr beim ASCO von Fehrenbacher vorgestellt. 120 Patienten mit einem vorbehandelten fortgeschrittenen nichtsquamösen NSCLC wurden randomisiert in einen Arm mit Erlotinib und Bevacizumab, einen Arm mit Docetaxel bzw. Pemetrexed und Bevacizumab und einen Arm mit Docetaxel bzw. Pemetrexed. Primäre Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben sowie die Sicherheit der Kombinationen. Tumoransprechen, Gesamtüberlebenszeit und Remissionsdauer bildeten die sekundären Endpunkte.
Das progressionsfreie Überleben war in den Bevacizumab-haltigen Kombinationen verlängert gegenüber dem Chemotherapie mono-Arm mit einem medianen PFS von 4,8/4,4 Monaten (Bevacizumab + Chemotherapie / Bevacizumab
+ Erlotinib) versus 3,0 Monaten (Chemotherapie) und einer progressionsfreien 6-Monatsrate von 30,5% / 33,6% (Bevacizumab + Chemotherapie / Bevacizumab + Erlotinib) versus 21,5% (Chemotherapie) (HR Bevacizumab + Chemotherapie gegen Chemotherapie: 0,66; HR Bevacizumab + Erlotinib gegen Chemotherapie: 0,72). Neben einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit fand sich auch eine Verbesserung der Tumorkontrollrate zugunsten der Bevacizumab-haltigen Arme. Die 6-Monats-Überlebensrate betrug 72,1 % / 78,3 % (Bevacizumab + Chemotherapie / Bevacizumab + Erlotinib) versus 62,4 % (Chemotherapie) (HR Bevacizumab + Chemotherapie gegen Chemotherapie: 0,63; HR Bevacizumab + Erlotinib gegen Chemotherapie: 0,59). Die Nebenwirkungen waren ähnlich wie in der o.g. Studie, wobei insgesamt schwere Toxizitäten selten auftraten.

Zusammenfassung und Ausblick
Nachdem in der ECOG 4599 Studie erstmalig ein signifikanter Therapievorteil zugunsten einer Kombination einer „targeted“ Therapie mit einer Chemotherapie gegenüber einer alleinigen Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung des NSCLC nach vielen negativen Studien gezeigt werden konnte, ist die Erwartung groß, mit der Etablierung der antiangiogenen Therapie beim NSCLC endlich einen validen Fortschritt in der Therapie dieser schwierigen Tumorentität zu erzielen. Mit Spannung werden die Ergebnisse der konfirmatorischen AVAIL Studie zur Kombination von Bevacizumab und Chemotherapie erwartet, die voraussichtlich im nächsten Jahr vorliegen werden.
Neben dem Bevacizumab gibt es mittlerweile eine ganze Reihe von antiangiogen wirksamen VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren, die bislang in kleineren Studien geprüft wurden. Die Beurteilung der Wirksamkeit dieser Substanzen ist schwierig, da aufgrund des Wirkmechanismus echte messbare Remissionen eher selten und die „typischen“ Kavernisierungen nicht im „RECIST“-System erfasst werden. Trotzdem zeigen die VEGFR-TKI klinische Aktivität beim NSCLC, die sich niederschlägt in einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die valide Prüfung läuft gegenwärtig oder wird in naher Zukunft im Rahmen von randomisierten Phase-III-Studien laufen.
Zusammenfassend bietet die antiangiogene Therapie beim NSCLC eine neue therapeutische Option, die unter Berücksichtigung der spezifischen Nebenwirkungen eine attraktive therapeutische Perspektive beim NSCLC darstellt. Fragestellungen für die Zukunft sind die Prüfung der antiangiogenen Therapie in anderen Indikationen wie beispielsweise der adjuvanten Therapie und die Entwicklung von geeigneten Biomarkern, die prädiktiv die Selektion von geeigneten Patienten ermöglichen.

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J Clin Oncol (2005); 23: 2544-2555.


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"Inhibition der Tumorangiogenese beim NSCLC: Erste Ergebnisse"

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