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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Juli 2017
Seite 2/2



Auch Patienten, die aufgrund von Komorbiditäten oder einer Niereninsuffizienz nicht für eine Platin-basierte Chemotherapie in Frage kommen, können von dem Checkpoint-Inhibitor profitieren. Erste Daten der Phase-II-Studie Keynote-052 mit 370 Patienten zeigen ein klinisch relevantes und langanhaltendes Ansprechen der Patienten auf eine Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab, betonte Prof. Dr. Peter H. O’Donnell, Chicago, IL, USA, im Rahmen einer Oral Abstract Session (8, 9). Nach einer medianen Follow-up-Zeit von 9,5 Monaten betrug die ORR 29%. Bei Patienten mit einer höheren PD-L1-Expression oberhalb eines Schnittpunkts von 10% (Combined Positive Score, CPS ≥ 10%) lag die bestätigte ORR höher als bei Patienten mit einer geringeren PD-L1-Expression (51 vs. 23%). CPS ≥ 10% kann laut O’Donnell daher als prädiktiver Marker für das Ansprechen auf die Behandlung genutzt werden.

Schließlich wurden Teilergebnisse der offenen Phase-I/II-Studie Keynote-037 vorgestellt, die die Sicherheit und Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Epacadostat, einem Hemmstoff des immunsuppressiven Enzyms Indolamin 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) evaluiert (10, 11). 40 Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach Platin-basierter Therapie, die mindestens eine Dosis Epacadostat plus Pembrolizumab erhalten hatten, gingen in die Analyse ein (Datenschnitt 27. Februar 2017), wie Dr. David C. Smith, Ann Arbor/MI, USA, im Rahmen einer Oral Abstract Session berichtete. Die ORR betrug 35% (8% komplette und 28% partielle Remissionen). Wurden auch Patienten mit einbezogen, die eine Krankheitsstabilisierung aufwiesen, sprachen 53% der Patienten auf die Behandlung an. Die Rate an Nebenwirkungen ab Grad 3 entsprach in etwa der einer Pembrolizumab-Monotherapie, nur Grad 3-Hautausschläge traten unter der Kombination häufiger auf. Smith folgerte, dass die Kombinationstherapie aus Epacadostat und Pembrolizumab allgemein gut verträglich und im Vergleich zur Anti-PD-1-Monotherapie möglicherweise mit höheren Ansprechraten assoziiert ist. Eine Phase-III-Studie ist in Planung.


Malignes Melanom: Anhaltender OS-Vorteil unter Erstlinien-Immuntherapie

Eine Monotherapie mit Pembrolizumab führt auch nach einer medianen Follow-up-Zeit von knapp 3 Jahren zu einem anhaltenden Überlebensvorteil bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gegenüber einer Behandlung mit Ipilimumab. Das sind die Ergebnisse einer beim ASCO präsentierten aktualisierten Analyse der Phase-III-Studie Keynote-006 (12, 13).

834 Patienten mit einem malignen Melanom Stadium III oder IV, die maximal eine systemische Vorbehandlung erhalten hatten, erhielten randomisiert entweder Pembrolizumab 10 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 2 (n=279) bzw. 3 Wochen (n=277) oder 4 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 2 Wochen (n = 278). Ko-primäre Endpunkte waren das PFS und OS. Wie Prof. Dr. Caroline Robert, Villejuif, Frankreich, berichtete, zeigten sich auch nach einer Beobachtungszeit von knapp 3 Jahren weiterhin signifikante und klinisch relevante Überlebensvorteile zugunsten der Therapie mit Pembrolizumab gegenüber einer Therapie mit Ipilimumab (medianes OS: 32,3 vs.15,9 Monate; medianes PFS: 8,3 vs. 3,3 Monate). Zudem war die Behandlung mit Pembrolizumab mit einem günstigeren Sicherheitsprofil assoziiert.

Besonders interessant waren die Ergebnisse für die Patienten, die die 2-jährige Therapie mit Pembrolizumab gemäß Studienprotokoll beendet hatten (104/556). Durchschnittlich 9,7 Monate nach Beendigung der Therapie waren 98% der Patienten noch am Leben und zeigten ein langanhaltendes Ansprechen. Die geschätzte PFS-Rate betrug 91% (95%-KI: 80-96). Auch nach Beendigung einer protokollmäßig durchgeführten Erstlinien-Monotherapie mit Pembrolizumab ist demnach ein dauerhaftes Ansprechen bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu beobachten.


Neoadjuvant Chemo + Pembrolizumab bei HER2- Hochrisiko-BC erhöht pCR-Rate

Mit Spannung erwartet wurden erste Teilergebnisse der Phase-II-Studie I-SPY 2, die den Einfluss innovativer Substanzen in Kombination mit einer neoadjuvanten Standard-Chemotherapie auf die Rate an pathologischen Komplett-remissionen (pCR, ypT0/Tis ypN0) bei Frauen mit Hochrisiko-Mammakarzinomen (BC) untersuchte. Die vorläufigen Daten, die Dr. Rita Nanda, Chicago/IL, USA, im Rahmen einer Oral Abstract Session präsentierte, zeigen eine klinisch relevante und bisher nicht gekannte Erhöhung der pCR-Rate unter dem Einfluss des Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab bei Frauen mit HER2- Hochrisiko-Karzinomen ≥ 2,5 cm (14, 15).

Nanda präsentierte in Chicago pCR-Raten, die auf Basis der von Bayesschen Wahrscheinlichkeit-Analysen gegenüber der Kontrolle abgeschätzt wurden. 97 Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren erhielten seit Dezember 2015 randomisiert entweder Pembrolizumab in Kombination mit der neoadjuvanten Chemotherapie (n=50) oder Chemotherapie allein (n=47). Die pCR-Rate betrug bei allen HER2- Patientinnen unter der neoadjuvanten Chemo-Immuntherapie 46% gegenüber 16% unter einer alleinigen Chemotherapie, bei den Patientinnen mit TNBC 60% vs. 20% und bei den HR+/HER2- Patientinnen 34% vs. 13%. Unter dem Einfluss von Pembrolizumab kam es laut Nanda demnach zu einer Verdreifachung der pCR-Rate beim TNBC und einer annähernden Verdreifachung der pCR-Rate bei HR+/HER2- Tumoren. Immunassoziierte Nebenwirkungen wurden beobachtet, waren aber gut handhabbar.


Erfolgversprechende Studiendaten bei weiteren Tumorentitäten

Interessante Studiendaten wurden beim ASCO auch zum Magenkarzinom vorgestellt. Teilergebnisse der Phase-II-Studie Keynote-059 (Kohorte 2) zeigen, dass eine Kombination von Pembrolizumab mit den Zytostatika 5-Fluorouracil (5-FU) und Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom zu einer ermutigenden Antitumoraktivität bei handhabbarem Sicherheitsprofil führte (16). Auch bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom, bei denen Pembrolizumab als Monotherapie eingesetzt wurde, zeigte sich unter der Immuntherapie eine ermutigende Wirksamkeit bei handhabbarem Sicherheitsprofil, insbesondere bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (17, 18). Interessanterweise zeigten Patienten, deren Tumore eine ausgeprägte Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) aufwiesen, ein exzellentes Ansprechen auf die Behandlung mit einer medianen ORR von 57,1%.

Dass Patienten mit MSI-H-Status besonders gut auf Pembrolizumab ansprechen, zeigen auch erste Daten der noch laufenden, globalen multizentrischen Phase-II-Studien Keynote-164 und Keynote-158 (19). Diese belegen eindrucksvoll die robuste Antitumor-Aktivität des Immuncheckpoint-Inhibitors bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit MSI-H-Tumoren (kolorektale Karzinome und andere Tumorentitäten).

(red.)

Quelle: ASCO 2017

Literatur:

(1) Papadimitrakopoulou V et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9094).
(2) Reck M et al. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833.
(3) Brahmer J et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9000).
(4) Brahmer J. Vortrag im Rahmen der Session Non small lung cancer (NSCLC) ASCO 2017, 6. Juni 2017.
(5) Bellmunt J et al. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1015-1026.
(6) Bajorin DF et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4501).
(7) Bajorin DF. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session „Genitourinary (Nonprostate) Cancer“, ASCO 2017, 5. Juni 2017.
(8) O‘Donnell PH et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4502).
(9) O‘Donnell PH et al. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session „Genitourinary (Nonprostate) Cancer“, ASCO 2017, 5. Juni 2017.
(10) Smith DC et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4503).
(11) Smith DC et al. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session „Genitourinary (Nonprostate) Cancer“, ASCO 2017, 5. Juni 2017.
(12) Robert C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 9504).
(13) Robert C. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session Melanoma/Skin Cancers, ASCO 2017, 4. Juni 2017.
(14) Nanda R et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 506).
(15) Nanda R et al. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session „Breast Cancer – Local/Regional/Adjuvant“, ASCO 2017, 5. Juni 2017.
(16) Bang YJ et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4012).
(17) Fuchs CS et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4003).
(18) Fuchs CS et al. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session „Gastrointestinal (noncolorectal) Cancer, ASCO 2017, 4. Juni 2017.
(19) Diaz LA et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3071).

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