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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

09. April 2006 Die Arbeitsgemeinschaft Urologie in der Deutschen Krebsgesellschaft stellt vor: Aktivierte Studien zum Blasen-Karzinom im Jahr 2006

Die AUO gestaltet die Studienlandschaft für das Blasenkarzinom. Nachfolgend finden Sie einen Überblick über noch laufende sowie derzeit aktivierte Studien und einen Ausblick auf Studien in der Vorbereitung und Planung.
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Rückblick
Studie AB 14/98 – Prospektiv-randomisierte Phase-III-Studie:
Immucothel zur Rezidivprophylaxe bei oberflächlichen Harnblasenkarzinomen – Intravesikale KLH-Applikation vs. TUR.
Diese zweiarmige Studie, die eine alleinige TUR mit der Kombination von TUR + IMMUCOTHEL® vergleicht, musste leider auf Grund zu langsamer Patientenrekrutierung vorzeitig abgebrochen werden. Die bereits eingeschlossenen Patienten werden jedoch gemäß Protokoll weiter beobachtet, so dass dennoch mit Ergebnissen aus der Studie gerechnet werden kann.

Studie AB 20/99 – Randomisierte Phase-II/III-Studie zur „Second-line“-Therapie des cisplatinvorbehandelten, metastasierten Urothel-Karzinoms mit Gemcitabin und Paclitaxel (simultane Applikation über 6 Zyklen) versus Gemcitabin und Paclitaxel als sequenziell applizierte Erhaltungstherapie.
In die zweiarmige, randomisierte Studie, welche die Erhaltungstherapie mit der temporären Applikation (6 Zyklen) vergleicht, wurden im Herbst 2005 die letzten Patienten aufgenommen. Die Rekrutierung ist inzwischen abgeschlossen und die Nachbeobachtungsphase zur Studie läuft. Auch wenn die Rekrutierung länger gedauert hat, als ursprünglich geplant, ist diese Studie mit Erreichen der vollen Patientenzahl somit erfolgreich abgeschlossen worden. Die Ergebnisse der Studie werden zum Jahresende 2006 bzw. Anfang 2007 erwartet.

Studie AB 26/03 – Randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte, multizentrische Phase III Studie zur sofortigen postoperativen Instillation von Gemcitabin bei Patienten mit oberflächlichem Harnblasenkarzinom.
Diese Studie prüft den Einsatz einer chemotherapeutisch wirksamen Substanz in der Anwendung als Frühinstillation im Hinblick auf die Rezidivprophylaxe. Es handelt sich um eine zweiarmige, doppelblinde, randomisierte Studie, in der die Instillation von Gemcitabin gegenüber einer Plazebo-Gabe verglichen wird. Diese Studie hat innerhalb von 18 Monaten 355 Patienten (geplant waren 328) eingeschlossen und hat somit die Zielvorgabe übertroffen. Die Nachbeobachtungsphase der Studie dauert noch an.

Derzeit offene Studien
Studie AB 22/00 – A Randomized Study of Adjuvant vs. Progression-Triggered Treatment with Gemcitabine after Radical Cystectomy for Locally Advanced Transitional Cell Carcinoma of the Bladder in Patients not Suitable for Cisplatin-based Chemotherapy – a Randomized Phase 3 Study.
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Es handelt sich um eine prospektive, offene, randomisierte, zweiarmige Multizenter-Studie, die untersucht, ob die adjuvante Monotherapie mit Gemcitabin nach radikaler Zystektomie bei lokal fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom (pT3/pT4a und/oder pN+, R0) einen Überlebensvorteil gegenüber der verzögerten Gabe erst bei Auftreten einer Krankheitsprogression zeigt. Die Patienten werden im jeweiligen Studienarm mit bis zu 6 Zyklen Gemcitabin therapiert. Die Chemotherapie soll im adjuvanten Therapiearm innerhalb von 12 Wochen nach Zystektomie beginnen. Im zweiten Behandlungsarm erfolgt eine Therapie erst im Falle einer Krankheitsprogression. Ein- und Ausschlusskriterien sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
Hauptziel der Studie ist die progressionsfreie Überlebenszeit für Patienten nach Zystektomie wegen eines lokal fortgeschrittenen Transitionalzellkarzinoms der Blase, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht geeignet sind (z.B. aufgrund von Niereninsuffizienz bzw. Komorbidität). Nebenziele der Studie sind die Ermittlung der Gesamtüberlebenszeit, der tumorspezifischen Überlebenszeit, der Toxizität und Tolerabilität der Therapie mit Gemcitabin sowie die Lebensqualität.
Für diese Studie werden insgesamt 178 Patienten benötigt, wovon bereits etwa die Hälfte rekrutiert sind (Abb.1). Bei Studienteilnahme wird das Gemcitabin für beide Studienarme kostenlos gestellt sowie eine Dokumentationspauschale gezahlt. Die Studie ist auch für neue Studienzentren offen!
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Studie AB 25/02 – Prospektiv randomisierte Studie zum Vergleich einer ausgedehnten mit einer eingeschränkten pelvinen Lymphadenektomie bei der operativen Therapie des Harnblasenkarzinoms – LEA.
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Hintergrund dieser Studie ist die Tatsache, dass die maximal notwendige Ausdehnung der Lymphadenektomie bei der radikalen Zystektomie derzeit noch nicht hinreichend validiert ist. Es liegen Hinweise darauf vor, dass der Umfang einer pelvinen oder erweiterten Lymphadenektomie möglicherweise Einfluss auf die Prognose von Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom haben könnte; allerdings gibt es hierzu keine Daten aus prospektiven Studien. Eine prospektive Studie ergab, dass das Metastasierungsmuster des Blasenkarzinoms stark variiert, wobei ca. zwei Drittel der Lymphknotenmetastasen außerhalb des üblicherweise ausgeräumten Lymphadenektomiegebiets lagen.
Die jetzt gestartete Studie soll deshalb untersuchen, ob das Ausmaß des Lymphadenektomiegebiets die Prognose der betroffen Patienten beeinflusst. Hierzu werden die Patienten in zwei Therapiearme randomisiert, in welchen Sie dann mit einer eingeschränkten bzw. ausgedehnten Lymphadenektomie behandelt werden. Die eingeschränkte Lymphadenektomie beinhaltet die Entfernung der oburatorischen und externen iliacalen Lymphknoten, während die ausgedehnte Lymphadenektomie alle Lymphknoten zwischen Beckenboden und Abgang der Arteria mesenterica inferior einbezieht.
Primäres Ziel der Studie ist die progressionsfreie Überlebenszeit der Patienten. Als Nebenziele werden Art und Lokalisation von Tumorrezidiven und Fernmetastasen, das krankheitsspezifische Überleben sowie ein möglicher Einfluss auf das histopathologische Stadium ausgewertet. Darüber hinaus erfolgt eine Dokumentation auftretender Komplikationen und in einer Subgruppenanalyse die Untersuchung des Einflusses einer adjuvanten Polychemotherapie, deren Indikation durch die Studie nicht beeinflusst wird. Des Weiteren werden Standards für die operative Therapie sowie Qualitätskriterien erarbeitet, welche in international anerkannte Richtlinien münden sollen.
Für die Beantwortung der Fragestellungen werden 200 Patienten je Arm, also insgesamt 400 Patienten benötigt, welche in ausgewählten Studienzentren behandelt werden sollen. Voraussetzung zur Studienteilnahme eines Zentrums sind folgende Qualitätsmerkmale:

Ausreichende Erfahrung der Operateure
(mindestens 30 radikale Zystektomien pro Person)

Ausreichendes Patientenaufkommen (mehr als 15 radikale Zystektomien/Zentrum/Jahr)

Bereitschaft der Mitarbeiter des zuständigen Instituts für Pathologie, die Präparate gemäß dem vorgegebenen Protokoll aufzuarbeiten.

In die Studie können Patienten mit lokal resektablem, histologisch nachgewiesenem muskelinvasivem Harnblasenkarzinom aufgenommen werden, wenn kein klinischer Hinweis auf Organmetastasen vorliegt und keine früheren therapeutischen Maßnahmen erfolgten, welche Einfluss auf die pelvine Lymphadenektomie haben könnten. Ein- und Ausschlusskriterien zur Studienteilnahme entnehmen Sie bitte der unten stehenden Tabelle. Abbildung 2 zeigt die geplante Rekrutierungskurve, demnach sollen die 400 Patienten in zwei Jahren eingeschlossen werden. Eine Dokumentationspauschale wird gezahlt.
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Studie AB 28/04 – Offene, randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung von Gemcitabin plus Cisplatin +/- gleichzeitiger oder sequentieller Behandlung mit ZD1839 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urothels – CESAR
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Es handelt sich um eine offene, randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung von Gemcitabin plus Cisplatin +/- gleichzeitiger oder sequentieller Behandlung mit ZD1839 (Gefitinib, Iressa®) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urothels. Die Patienten werden in jeweiligen Studienarmen mit bis zu 6 Zyklen Gemcitabin und Cisplatin +/- gleichzeitig oder sequentiell mit ZD1839 therapiert.

Die erste Gruppe (Arm A) soll 6 Zyklen Gemcitabin und Cisplatin in Kombination mit ZD1839 250 mg täglich, gefolgt ZD1839 250 mg täglich als Erhaltungstherapie bis zur objektiven Progression, erhalten.

Die zweite Patientengruppe (Arm B) erhält 6 Zyklen Gemcitabin und Cisplatin, gefolgt von ZD1839 250 mg einmal täglich bis zur objektiven Progression.

Die dritte Gruppe (Arm C) bekommt 6 Zyklen Gemcitabin und Cisplatin, ohne weitere Therapie, lediglich Nachbeobachtung bis zur objektiven Progression.

Hauptziel dieser Studie ist die Beurteilung der Wirksamkeit von ZD1839 250 mg einmal täglich bei kontinuierlicher Verabreichung zusätzlich zur Standard-Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin oder bei sequentieller Verabreichung nach Abschluss einer Standard-Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom des Urothels durch Bestimmung der Zeit bis zur Progression (TTP).
Nebenziele der Studie sind Bestimmung der Ansprechrate, des Gesamtüberlebens, der Zeit bis zum Therapieversagen, der Krankheits-Kontrollrate sowie die Bestimmung der Dauer des Ansprechens. Das explorative Zielkriterium dieser Studie ist die Bestimmung des Wirksamkeits- und Sicherheitsprofils bei den Patienten im Extensions-Arm.
Bei Studienteilnahme wird das Gemcitabin, Iressa® und das Cisplatin für alle 3 Studienarme kostenlos gestellt sowie eine Dokumentationspauschale gezahlt. Abbildung 3 zeigt die bisherige Rekrutierung der Studie, Ein- und Ausschlusskriterien finden Sie in der Tabelle 1.
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Studie AB 30/05 – Sammlung von Kasuistiken zur Metastasenresektion beim Urothelkarzinom.
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Die Thematik der Metastasenresektion beim Urothelkarzinom mit kurativer Intention hat in den letzten Jahren wieder erheblich an Interesse gewonnen. Bislang konnten in Deutschland die Fallberichte von insgesamt 30 Patienten aus verschiedenen uro-onkologischen Zentren zusammengetragen werden, die bereits publiziert wurden. Für eine umfangreichere Publikation sollen nun in diesem Projekt weitere Fälle gesammelt werden. Für die Patientenauswahl ist besonders wichtig, dass die Metastasen außerhalb der Beckenregion reseziert wurden (oberhalb der Aortenbifurkation) und eine komplette Resektion der Metastasen (R0) mit kurativer Intention erfolgte.
Die Datensammlung kann mit geeigneten Kasuistiken aus Ihrer Klinik bzw. Praxis ergänzt werden, indem Sie den lediglich einseitigen Erhebungsbogen ausgefüllt an die AUO-Geschäftsstelle faxen. Erhebungsbogen und Fax-Nummer finden Sie unter: www.auo-online.de/AUO Formulare
Für weitere Publikationen wird die Autorenschaft entsprechend der Anzahl eingebrachter Fälle festgelegt werden. Dennoch sind wir auch an einzelnen Fällen interessiert!

EORTC 30994: Randomisierte Phase III-Studie zum Vergleich einer sofortigen gegen eine verzögerte Chemotherapie nach radikaler Zystoprostatektomie bei Patienten mit pT3-, pT4- und/oder N+ M0-Urothelzellkarzinom der Harnblase
Die hier vorgestellte internationale, randomisierte Phase-III-Studie prüft, ob 4 Zyklen sofortiger gegenüber 6 Zyklen verzögerter adjuvanter Chemotherapie überlegen sind. Hierfür werden Patienten mit Urothelzellkarzinom der Blase in den Stadien pT3 und pT4 und/oder N+ M0 innerhalb von 90 Tagen nach Operation in eine von zwei Behandlungsgruppen randomisiert.
Behandlungsgruppe A erhält 4 Zyklen Kombinationschemotherapie, Therapiebeginn soll innerhalb von 90 Tagen nach Operation sein. Gruppe B wird zunächst durch regelmäßige Untersuchungen beobachtet und erhält erst bei Auftreten eines Rezidivs (definiert als lokales Tumorrezidiv oder als Fernmetastase) die Kombinationschemotherapie, dann jedoch 6 Zyklen. Als Kombinationschemotherapie stehen beiden Behandlungsgruppen drei Alternativen zur Verfügung: MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin), Hochdosis-MVAC (mit Unterstützung von Wachstumsfaktoren G-CSF) oder Gemcitabin mit Cisplatin. Die Entscheidung über die Wahl der Kombinationschemotherapie liegt allein in der Hand der teilnehmenden Zentren, lediglich der Zeitpunkt der Therapie wird durch die Randomisation bestimmt.
Für beide Gruppen ist eine Nachbeobachtungszeit von zumindest 5 Jahren vorgesehen, die Nachsorge kann hierbei auch durch niedergelassene KollegINNen stattfinden. Nachbeobachtungsintervalle nach Therapieende sind 3monatlich im ersten Jahr, halbjährlich in den Jahren 2-5 und danach jährlich. Die Patienten der Therapiegruppe B (verzögerte Therapie) werden zunächst ebenfalls 3monatlich und nach einem Jahr halbjährlich untersucht, bis ein Rezidiv auftritt. Danach erfolgt die Therapie für diese Patienten und sie gelangen anschließend wieder in die o.g. Nachbeobachtungsroutine.
Hauptzielkriterium der Studie ist der Vergleich beider Therapiegruppen im Hinblick auf das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (PFS). Der bisherige Rekrutierungsverlauf ist in Abbildung 4 zu sehen, Ein- und Ausschlusskriterien finden Sie in der Tabelle 1. Auch in dieser Studie ist eine Dokumentationspauschale erhältlich.
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Ausblick
Studie AB 31/05 – Prospektive, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-II- Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin und Sorafenib (BAY 43-9006) versus Gemcitabin plus Cisplatin und Placebo in der Therapie des lokal fortgeschrittenen bzw. metastasierten Urothelkarzinoms.
In der vorliegenden Studie werden Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. metastasierten Urothelkarzinom zwei Behandlungsgruppen durch Randomisation zugewiesen. Therapiearm A besteht aus einer Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin, Cisplatin und Sorafenib, während in Therapiearm B eine Kombination von Gemcitabin, Cisplatin und Placebo verabreicht wird. Nach 2 Zyklen erfolgen in beiden Therapiearmen Staging-Untersuchungen. Bei Patienten mit einem kompletten oder partiellen Rückgang bzw. einer Stabilisierung der Erkrankung wird die Therapie um 2 weitere Zyklen fortgesetzt. Für Patienten mit anhaltender kompletter Remission ist die Therapie dann beendet. Bei anhaltender partieller Remission oder Stabilisierung der Erkrankung wird die Therapie weitergeführt, wobei jeweils nach 2 weiteren Zyklen ein Zwischenstaging erfolgt. Es ist eine maximale Chemotherapie von 8 Zyklen vorgesehen.
Haupzielkriterium ist das progressionsfreie Überleben, während als Nebenziele die Ansprechraten, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zur Progression, Gesamtüberleben, Verträglichkeits- und Toxizitätsprofil sowie die Lebensqualität untersucht werden.
Für die Studie werden 132 Patienten benötigt, welche in 10 Zentren eingebracht werden sollen. Es wird von einer Rekrutierungsdauer von 24 Monaten ausgegangen. Bei einer Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten ist mit einer Studiendauer von insgesamt 42 Monaten zu rechnen. Der Start der Studie ist für Frühjahr 2006 vorgesehen.

Studie AB 27/04 –Validierung eines geriatrischen Assessments zur Beurteilung älterer Patienten vor großen urologischen Eingriffen am Beispiel der Zystektomie mit Harnableitung
Verschiedene Untersuchungen bezüglich Komplikationsraten von Patienten nach großen urologischen Eingriffen ergaben Hinweise darauf, dass sich ältere Patienten von einer jüngeren Vergleichsgruppe durch eine höhere Rate an unmittelbaren postoperativen internistischen Komplikationen unterscheiden. Hierbei sind in erster Linie pulmonale und kardiovaskuläre Probleme sowie Verwirrtheitszustände zu nennen, die sich gegenseitig sogar noch potenzieren können.
Die präoperative Selektion der Patienten für einen großen Eingriff wie eine Zystektomie und Harnableitung erfolgt fast ausschließlich aufgrund bestehender physischer Defizite, wie sie mit dem ASA-Score erfasst werden können. Bisher kaum beurteilt bzw. berücksichtigt werden mögliche mentale Defizite des Patienten sowie sein persönliches Umfeld. Gerade die mentale Kapazität ist jedoch im Zusammenhang mit postoperativen Verwirrtheitszuständen von Bedeutung. Bei alten Patienten bedarf es nach einer Operation häufiger einer Rehabilitationsphase. Der Patient benötigt Hilfe, seelischen Zuspruch und Geborgenheit im sozialen Umfeld.
Diesen Bereichen kann man sich mit Hilfe eines geriatrischen Assessments nähern. Dabei geht es auch um die Verbesserung bestehender Defizite. Ist dies, soweit möglich geschehen, wird man drei Gruppen von Patienten unterscheiden können:

1. Patienten können unabhängig von ihrem Alter in der entsprechenden Situation behandelt werden.

2. Der Allgemeinzustand der Patienten ist so eingeschränkt, dass nur palliative Maßnahmen ergriffen werden können.

3. Die Einschränkungen sind derart, dass zwar nicht die Standardtherapie, aber eine angepasste Therapie der Tumorerkrankung möglich ist.

In das zu entwickelnde Assessment werden Komorbidität, funktioneller Status, Mobilität, Wahrnehmungsvermögen, Depressivität, Lebensqualität, Ernährungszustand und Sozialgefüge eingehen. Das Projekt befindet sich in der Vorbereitungsphase und soll schnellstmöglich gestartet werden, sobald die Finanzierung gesichert ist.

Weitere Informationen
Weitere Studien und Projekte der AUO sind geplant, jedoch noch nicht reif für eine Berichterstattung. Sie finden jeweils aktuelle Daten zur Arbeit der AUO auf der Homepage unter www.auo-online.de. In den Unterpunkten „Aktivierte Studien/Blase“ können Sie die jeweils aktiv rekrutierenden Studien aufrufen und die Studienprotokolle sowie weitere Details einsehen.



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