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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. August 2003 Chronische lymphatische Leukämie: Neue diagnostische und therapeutische Konzepte

Chronisch lymphatische Leukämie

Dr. med. Barbara Eichhorst, Dr. med. Michael Hallek, Medizinische Klinik III der Ludwig-Maximilians-Universität München, Großhadern

Die chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) ist die häufigste Leukämie der westlichen Welt. In den letzten 12 Jahren haben sich die Konzepte zur Pathogenese, Diagnose und Therapie der CLL erheblich geändert. Diese Entwicklungen führen zu einer neuen Bewertung der therapeutischen Ziele und damit zu einer veränderten Führung insbesondere der jüngeren Patienten. Durch neue diagnostischer Möglichkeiten, die eine bessere Risikoabschätzung der CLL ermöglichen, ist in zunehmenden Maße eine risikoadaptierte Therapie möglich. Die neuen Therapieansätze werden durch die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) in kontrollierten Studien geprüft mit dem Ziel, durch den alters-, stadien- und risikoadaptierten Einsatz verschiedener Therapie-Modalitäten die Behandlung der CLL in den nächsten Jahren kontinuierlich zu optimieren.
Die B-CLL zeichnet sich durch eine monoklonale Expansion von kleinen lymphatischen B-Zellen aus. Die Diagnose wird durch den Nachweis folgender Kriterien gesichert (1):
- Lymphozytose im peripheren Blut mit 5x109 Zellen/l;
- Vorherrschen kleiner, morphologisch reif wirkender Lymphozyten in der zytologischen Untersuchung;
- In der Immunphänotypisierung Expression typischer B-Zellmarker (CD19, CD20 und CD23), sowie des T-Zellmarkers CD5, dagegen schwache Ex-pression der Oberflächenmembran-Immunglobuline.
Bei der initialen Evaluation sollten zur Prognoseabschätzung und Stadieneinteilung eine körperliche Untersuchung, Laboruntersuchung einschließlich eines Coombstests, Knochenmarkbiopsie, zytogenetische Untersuchung der Lymphozyten, Röntgen-Thorax, Sonographie des Abdomen, und ggf. eine histologische Diagnose durch eine operative Lymphknotenentnahme durchgeführt werden.

Stadieneinteilung und Prognosefaktoren
Durch die körperliche Untersuchung sowie die Bestimmung des Hämoglobinwertes und der Thrombozytenwerte lassen sich drei unterschiedliche Krankheitsstadien festlegen, die sich in der Prognose deutlich unterscheiden und daher unterschiedlich behandelt werden. Dabei ist in Europa die Stadieneinteilung nach Binet (Tabelle 1) verbreitet.
Inzwischen sind eine ganze Reihe von weiteren Faktoren bekannt, die zusätzlich zur Stadieneinteilung eine weitere Prognoseabschätzung erlauben (2-7). Zu den Faktoren, die eine ungünstige Prognose vorhersagen, gehören vor allem eine Lymphozytenverdoppelungszeit unter 12 Monaten, eine erhöhte Serum-Thymidinkinase, zytogenetische Aberrationen (11q- und 17p-, bzw. komplexe, kombinierte chromosomale Aberrationen), unmutierter Status der variablen Immunglobulinregionen, CD38-Positivität oder fehlendes Ansprechen auf die erste Chemotherapie mit Purinanaloga.

Therapie der CLL
Therapiebedürftigkeit besteht immer im Binet-Stadium C. Im Stadium B gilt folgende Symptomatik als Indikation zur Chemotherapie:
- B-Symptome oder schmerzhaft vergrößerte Lymphknoten;
- zunehmende Vergrößerung von Lymphknoten und/oder Milz;
- progressive Leukozytose mit Gefahr eines Hyperviskositätssyndroms.

Im Binet-Stadium A besteht keine Therapieindikation, es sei denn der Patient leidet unter starken, therapiebedürftigen B-Symptomen oder unter einer progressiven Hyperleukozytose. Autoimmunzytopenien, insbesondere autoimmunhämolytische Anämien treten in etwa 10-20% der Fälle auf, können aber häufig auch alleine mit Steroiden behandelt werden (8).

Chlorambucil
Die bisher am häufigsten eingesetzte Substanz ist das Alkylans Chlorambucil, das sich auch aufgrund der oralen Applikationsform sehr gut für eine palliative Therapie älterer Patienten eignet. Mit Chlorambucil werden bei nicht vorbehandelten Patienten zwischen 30 und 70% Remissionen erzielt, die aber nur selten (3%) komplett sind und meist nicht lange anhalten.

Fludarabin
Das Fludarabin ist das am besten untersuchte Purinanalogon bei der CLL und erzielt als Einzelsubstanz häufiger und länger anhaltend komplette Remissionen (CRs bis zu 37%) als die Monotherapie mit Alkylanzien (9). In mehreren Phase-III-Studien wurde die relative Wirksamkeit von Fludarabin untersucht: Fludarabin erzielte dabei signifikant höhere Ansprechraten als Chlorambucil und ein längeres krankheitsfreies Überleben (10). Beim Vergleich von Fludarabin mit konventionellen Polychemotherapien (CAP und CHOP) zeigte sich, dass die Monotherapie mit Fludarabin den Kombinationstherapien bezüglich des Ansprechens ebenbürtig oder bei nicht vorbehandelten Patienten sogar überlegen war (11,12). Die Hauptnebenwirkung von Fludarabin ist die Myelosuppression. In etwa 5% können unter der Therapie Autoimmunzytopenien auftreten.

Fludarabin kombiniert mit Cyclophosphamid und/oder Mitoxantron
Durch die Kombination von Fludarabin mit den Zytostatika Cyclophosphamid und/oder Mitoxantron können auch im Rezidiv der CLL Ansprechraten von über 80% erreicht werden (13-15). Dabei ließen sich durch die Kombination Fludarabin, Cyclophosphamid plus Mitoxantron (FCM) bis zu 44% CRs in der Rezidivsituation erzielen. Durch den Einsatz von Fludarabin plus Cyclophosphamid (FC) in der Erstlinientherapie der CLL wurden Remissionraten von über 90% mit bis zu 42% CRs erzielt (14,16).

Stammzelltransplantation
Eine Hochdosis-Chemotherapie mit allogener Knochenmarktransplantation sollte jüngeren Patienten mit einem raschen Krankheitsprogress und ungünstigen Risikofaktoren vorbehalten bleiben. Die therapieassoziierte Mortalität dieses Verfahrens betrug bisher 45-60%. Durch den Einsatz von dosisreduzierten Konditionierungsschemata konnte die therapieassoziierte Mortalität bislang auf 20% gesenkt werden (18). Durch den Graft-versus-Leukemia-Effekt lassen sich auch mit reduzierten Konditionierungsschemata langfristige, molekulare Remissionen erreichen.
Wesentlich weniger toxisch ist die Durchführung einer autologen Blutstammzelltransplantation nach einer Hochdosis-Chemotherapie. Die therapieassoziierte Mortalität liegt bei diesem Verfahren bei nur 5-10% (19). Aufgrund des Fehlens randomisierter Studien kann noch nicht beurteilt werden, ob dieser Therapieansatz ein besseres Langzeitüberleben bewirkt als die konventionelle Chemotherapie. Die Durchführung von Transplantationen sollte nur im Rahmen von Studien erfolgen. 0

Monoklonale Antikörper
Durch den Einsatz monoklonaler Antikörper in der Rezidivtherapie und Primärtherapie der CLL konnten die Ansprechraten weiter verbessert werden. Mit der Kombinationstherapie Fludarabin oder FC plus dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab konnten bei der rezidivierten CLL bis zu 66% CRs in der Primärtherapie erreicht werden (20).
Im Rahmen des CLL8-Protokolls der DCLLSG wird demnächst überprüft, ob die Kombination FC plus Rituximab der alleinigen FC-Therapie in der Erstlinientherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen ist. Der gegen das CD52-Antigen gerichtete Antikörper CAMPATH-1H erzielt bei Patienten mit einer Fludarabin-refraktären CLL Ansprechraten von 42% (21). In der Primärtherapie wurden sogar bis 82% Remissionen erreicht (22). Durch den Einsatz von Campath® können vor allem CLL-Zellen im Blut und Knochenmark eliminiert werden, so dass mehrfach von kompletten molekularen Re-missionen nach der Antikörpertherapie berichtet wurde. Durch die T-Zell-Depletion wurden nach der Campath-Therapie häufig schwere Infektionen, insbesondere Cytomegalie-Virus-Reaktivierungen, beobachtet.

Konsensusempfehlungen zur Therapie der CLL
In den letzten Jahren hat sich das diagnostische und therapeutische Spektrum der B-CLL erheblich erweitert. Durch den Einsatz monoklonaler Antikörper und die zunehmenden Erfahrungen mit Hochdosistherapien stehen neue Therapieoptionen zur Verfügung, deren Stellenwert in der Behandlungsstrategie der B-CLL erst noch gesichert werden muss. Aus diesem Grund sollte jeder Patient mit einer B-CLL im Rahmen von Studien behandelt werden, um die bestmögliche Alters- und Risiko-adaptierte Therapie im Rahmen von Stu-dienprotokollen zu evaluieren. Nur durch eine systematische Behandlung in Studien kann eine Optimierung der Therapie mit höheren Ansprechraten, längerem progressionsfreien Überleben und besserer Lebensqualität erfolgen. 1

Quelle: Literatur:

1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, Kay N, Keating MJ, O'Brien S, Rai KR. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 1996;87:4990-4997.
2. Hallek M, Langenmayer I, Nerl C, Knauf W, Dietzfelbinger H, Adorf D, Ostwald M, Busch R, Kuhn-Hallek I, Thiel E, Emmerich B. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;93:1732-1737.
3. Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L, Dohner K, Bentz M, Lichter P. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.
4. Catovsky D, Fooks J, Richards S. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia: the importance of age, sex and response to treatment in survival. A report from the MRC CLL 1 trial. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol. 1989;72:141-149.
5. Hamblin TJ, Orchard JA, Ibbotson RE, Davis Z, Thomas PW, Stevenson FK, Oscier DG. CD38 expression and immunoglobulin variable region mutations are independent prognostic variables in chronic lymphocytic leukemia, but CD38 expression may vary during the course of the disease. Blood. 2002;99:1023-1029.
6. Keating MJ, Smith TL, Lerner S, O'Brien S, Robertson LE, Kantarjian H, Freireich EJ. Prediction of prognosis following fludarabine used as secondary therapy for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2000;37:71-85.
7. Molica S, Alberti A. Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 1987;60:2712-2716.
8. Mauro FR, Foa R, Cerretti R, Giannarelli D, Coluzzi S, Mandelli F, Girelli G. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood. 2000;95:2786-2792.
9. Keating MJ, O'Brien S, Lerner S, Koller C, Beran M, Robertson LE, Freireich EJ, Estey E, Kantarjian H. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood. 1998;92:1165-1171.
10. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, Hines J, Threatte GA, Larson RA, Cheson BD, Schiffer CA. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1750-1757.
11. Johnson S, Smith AG, Loffler H, Osby E, Juliusson G, Emmerich B, Wyld PJ, Hiddemann W. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet. 1996;347:1432-1438.
12. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, Boudjerra N, Feugier P, Desablens B, Rapp MJ, Jaubert J, Autrand C, Divine M, Dreyfus B, Maloum K, Travade P, Dighiero G, Binet JL, Chastang C. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood. 2001;98:2319-2325.
13. Hallek M, Schmitt B, Wilhelm M, Busch R, Krober A, Fostitsch HP, Sezer O, Herold M, Knauf W, Wendtner CM, Kuse R, Freund M, Franke A, Schriever F, Nerl C, Dohner H, Thiel E, Hiddemann W, Brittinger G, Emmerich B. Fludarabine plus cyclophosphamide is an efficient treatment for advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL): results of a phase II study of the German CLL Study Group. Br J Haematol. 2001;114:342-348.
14. O'Brien SM, Kantarjian HM, Cortes J, Beran M, Koller CA, Giles FJ, Lerner S, Keating M. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2001;19:1414-1420.
15. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, Gine E, Bellosillo B, Villamor N, Colomer D, Cobo F, Perales M, Esteve J, Altes A, Besalduch J, Ribera JM, Montserrat E. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2002;119:976-984.
16. Flinn IW, Byrd JC, Morrison C, Jamison J, Diehl LF, Murphy T, Piantadosi S, Seifter E, Ambinder RF, Vogelsang G, Grever MR. Fludarabine and cyclophosphamide with filgrastim support in patients with previously untreated indolent lymphoid malignancies. Blood. 2000;96:71-75.
17. Schmitt B, Bergmann, M., Busch, R., Wendtner, C.M., Hopfinger, G., Steinbrecher, C., Pasold, R., Sezer, O., Hurtz, H.J., Emmerich, B., Hallek, M. Fludarabine (F) vs fludarabine plus cyclophosphamide (FC) as first line therapy in patients with advanced CLL: INterim analysis of a cooperative phase III study of the German CLL Study Group (GCLLSG). The Hematology Journal. 2003;4:138
18. Dreger P, Brand R, Hansz J, Milligan D, Corradini P, Finke J, Deliliers GL, Martino R, Russell N, Van Biezen A, Michallet M, Niederwieser D. Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia activity after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia using intensity-reduced conditioning. Leukemia. 2003;17:841-848.
19. Dreger P, Montserrat E. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16:985-992.
20. Schmitt B, Wendtner CM, Bergmann M, Busch R, Franke A, Pasold R, Schlag R, Hopfinger G, Hiddemann W, Emmerich B, Hallek M. Fludarabine combination therapy for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Clin Lymphoma. 2002;3:26-35.
21. Osterborg A, Dyer MJ, Bunjes D, Pangalis GA, Bastion Y, Catovsky D, Mellstedt H. Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated chronic lymphocytic leukemia. European Study Group of CAMPATH-1H Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 1997;15:1567-1574.
22. Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, Broliden PA, Celsing F, Hjalmar V, Mollgard L, Rebello P, Hale G, Waldmann H, Mellstedt H, Osterborg A. Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H) as first-line treatment for patients with B- cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood. 2002;100:768-773.


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