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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Mai 2003 Blockierung der Metastasenbildung bei soliden Tumoren durch Inhibition des Urokinase-Systems

Prof. Dr. med. Olaf G. Wilhelm

Das Urokinase-Plasminogen-Aktivator-System (uPA-System) ist ein proteolytisches Enzymsystem, das bei Metastasierung und Wachstum diverser solider Tumore eine zentrale Rolle spielt. In der klinischen Anwendung dient das uPA-System als Prognosefaktor sowie als Zielstruktur für die Entwicklung neuer anti-metastatisch wirksamer Medikamente. Seit Herbst 2002 wird der weltweit erste Wirkstoff dieser Klasse in einer klinischen Studie mit Tumorpatienten getestet.
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Das uPA-System besteht aus dem sog. Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ („Urokinase“ oder „uPA“), den physiologischen Inhibitoren (PAI-1 und PAI-2) und dem uPA-Rezeptor (uPAR), welcher auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert wird. Das uPA-System ermöglicht es Tumorzellen, die sie umgebende extrazelluläre Matrix (ECM) abzubauen und an anderen Orten des Organismus Metastasen zu bilden. Durch die Bindung der Urokinase an den Urokinase-Rezeptor wird auf der Oberfläche von Tumorzellen Plasminogen zu Plasmin aktiviert und nachfolgend der enzymatische Abbau der ECM ausgelöst, welcher die Ausstreuung der Tumorzellen begünstigt. Darüber hinaus werden über den Abbau der ECM mittels Interaktion mit Integrinen und Wachstumsfaktoren wie EGF, bFGF, HGF/SC Proliferationssignale generiert, die das Wachstum des Primärtumors begünstigen (Abb.1). 0
Es besteht ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Antigenkonzentration von Komponenten des uPA-Systems im Tumorgewebe und der Aggressivität solider Tumore.

Das uPA-System in der Diagnostik: Der uPA/PAI-1 Test
Hohe Werte von uPA und PAI-1 im Tumorgewebe von Brustkrebspatientinnen korrelieren mit kürzeren krankheitsfreien Zeiten und einer kürzeren Überlebenszeit. Am Beispiel Brustkrebs wurde dieser Zusammenhang in Langzeitstudien der Receptor and Biomarker Group der EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) mit über 8.300 Patienten (Look et al., 2002) sowie durch eine prospektive Therapiestudie (Jänicke et al., 2001) nachgewiesen. uPA und PAI-1 sind somit die einzigen „neueren“ Prognosefaktoren, die auf höchstem Evidenzniveau (LOE I) bestätigt wurden (Abb. 2). 1
Für die klinische Diagnostik wurde der sog. uPA/PAI-1 Test entwickelt, der in Deutschland u.a. in den Universitätskliniken München rechts der Isar und Hamburg Eppendorf zur Therapieentscheidung angewendet wird. Dadurch lassen sich beispielsweise bei Brustkrebs unter den Patientinnen, bei denen nach einer Operation keine Tumorzellen nachweisbar sind und die auch keinen Befall der Lymphknoten aufweisen, diejenigen Patientinnen identifizieren, die aufgrund hoher uPA/PAI-1 Expression ein hohes Rezidivrisiko haben und einer adjuvanten Therapie bedürfen, ebenso wie diejenigen mit niedriger Expression, denen eine weitere belastende Chemotherapie erspart werden kann.
Klinisch sinnvoll ist der Test zur Zeit nur für die Therapieentscheidung bei der Erstdiagnose. Die Validität des Testsystems ist bisher nur für die Bestimmung aus nativem Tumormaterial ausreichend belegt. Wenn der Test nicht sofort nach der Operation durchgeführt werden kann, oder wenn das Tumormaterial von extern an eine den Test anbietende Klinik oder ein Bestimmungslabor eingeschickt werden soll, muss das Tumorgewebe bei -80 ˚C in Stickstoff eingefroren werden.

Das uPA-System als therapeutische Zielstruktur
Das uPA-System bietet einen Ansatz zur Entwicklung maßgeschneiderter patientenorientierter Krebstherapien. Derzeit werden niedermolekulare Wirkstoffe entwickelt, die das uPA-System hemmen, um damit gezielt bei denjenigen Patientengruppen die Metastasierung zu blockieren, die einem besonders hohen Risiko unterliegen, im weiteren Krankheitsverlauf Metastasen zu entwickeln.

Der niedermolekulare Wirkstoff WX-UK1
Der Wirkstoff WX-UK1 ist der weltweit erste Wirkstoff seiner Klasse, der in klinischen Studien bei Tumorpatienten zum Einsatz kommt. WX-UK1 ist ein synthetisch hergestellter Inhibitor von Serin-Proteasen, der die Aktivität der Urokinase und weiterer Serin-Proteasen wie Plasmin und Thrombin hemmt. Über die Inhibierung der Urokinase, die direkte Inhibierung von Plasmin und von nachfolgenden Prozessen soll WX-UK1 auf verschiedenen Ebenen zu einer Hemmung der Metastasierung führen.
WX-UK1 wird intravenös verabreicht und soll gezielt für die Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika wei-terentwickelt werden. Im Falle additiver Effekte solcher Kombinationen könnten die Nebenwirkungen der Zytostatika reduziert und die Effektivität der Behandlung erhöht werden.

WX-UK1 – Präklinische Ergebnisse
In toxikologischen Studien zeigte WX-UK1 eine sehr gute Verträglichkeit in unterschiedlichen Dosierungen und bei wiederholter Gabe des Wirkstoffs. In den wirksamen Dosierungen wurden weder Veränderungen in den Gerinnungsparametern noch chronische Toxizitäten beobachtet. In präklinischen Modellen konnte WX-UK1 hoch signifikant die Metastasenbildung reduzieren und das Primärtumorwachstum wirksam verlangsamen (Abb 3). Ebenso wurden in Tiermodellen mit WX-UK1 in Kombination mit Zytostatika (Anthrazyklin-Derivaten sowie DNA-Antimetaboliten) additive Anti-Tumor-Effekte generiert. 2

WX-UK1 – Klinische Entwicklung
Im März 2002 wurde eine doppelt-verblindete, randomisierte und placebokontrollierte klinische Studie der Phase Ia mit 18 gesunden Probanden erfolgreich abgeschlossen. Untersucht wurden die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Pharmakokinetik des in steigenden Dosierungen intravenös verabreichten Wirkstoffs.
Die engmaschigen Kontrollen von Vitalzeichen, Laborparametern und EKGs zeigten eine ausgezeichnete sys-temische Verträglichkeit. Auch hinsichtlich der lokalen Verträglichkeit wurden keine Unterschiede zwischen Placebo und Verum beobachtet.
In den pharmakokinetischen Untersuchungen zeigte WX-UK1 eine dosislineare Kinetik mit initialen Halbwertszeiten im Bereich von 10-20 Minuten und terminalen Halbwertszeiten im Bereich von 10-12 Stunden. Die renale Ausscheidung mit < 1% der verabreichten Substanzmenge war vernachlässigbar.
Im Oktober 2002 wurde in mehreren deutschen Zentren eine klinische Studie der Phase Ib und IIa mit Tumorpatienten gestartet. Die Studie wird von Prof. Dr. med. Christian Peschel, Direktor der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik der TU München, geleitet. Eingeschlossen werden Patienten mit fortgeschrittenem Magen-, Darm-, Pankreas- und Eierstockkrebs, für die in ihrem Krankheitsstadium derzeit keine weitere Behandlung zur Verfügung steht.
Hauptziel des Phase-Ib-Teils ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD). Die Dosis-Eskalation in Kohorten von jeweils drei Personen erfolgt nach modifiziertem Fibonacci-Schema mit Dosissteigerungen um 100, 67, 50, 40, 33 und 25% im Vergleich zur Vordosis. Pro Patient werden vier wöchentliche intravenöse Infusionen bei gleicher Dosierung verabreicht. Neben der MTD werden Sicherheit und Verträglichkeit sowie die Pharmakokinetik untersucht. Bestimmt wird hier die Konzentration von WX-UK1 und WX-UK1-Metaboliten in Plasma, Vollblut und Tumorproben.
Im folgenden Phase-IIa-Teil, der nur bei weiterhin positivem Risiko/Nutzen-Verhältnis begonnen wird, werden 30 Patienten bis zu 12 Wochen mit der MTD behandelt. Neben der Bestätigung von Sicherheit und Verträglichkeit der MTD wird die biologische Aktivität des Wirkstoffs im Organismus der Patienten untersucht. Hierzu werden biologische Marker im Plasma und im Urin sowie Tumormarker im Blut bestimmt, die erste Hinweise auf die Wirkung des Medikaments geben. Zudem werden die Tumorgewebe mittels Histologie, Immunhistochemie und ELISA analysiert und Veränderungen der Tumorgröße via CT/MRT untersucht.

Ausblick
Eine spätere Anwendung von WX-UK1 ist grundsätzlich in allen metastasierenden soliden Tumoren, die das uPA-System produzieren, denkbar. Die weitere klinische Entwicklung von WX-UK1 lässt eine Zulassung zum Markt frühestens im Jahr 2007 erwarten.
Neben der Entwicklung von WX-UK1 sind Urokinase-Inhibitoren der 2. Generation in der präklinischen Entwicklung. Es handelt sich um niedermolekulare Wirkstoffe, welche die Urokinase hochaffin und selektiv inhibieren. Sie sollen oral für den Patienten verfügbar sein und für eine vorbeugende, die Metastasierung blockierende Langzeittherapie entwickelt werden.

Quelle: Literaturhinweise:
Look et al, 2002: Pooled analysis of prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in 8377 breast cancer patients, in: Journal of the National Cancer Institute (JNCI), Vol. 94, No. 2, 16. Januar 2002.

Jänicke et al, 2001: Randomized adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph node-negative breast cancer patients identified by urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type I, in: Journal of the National Cancer Institute (JNCI), Vol. 93, No. 12, 20. Juni 2001.


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