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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. März 2010 Aktuelle Aspekte zur Aszitestherapie beim Ovarialkarzinom

Hannah Woopen und Jalid Sehouli; Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs, Klinik für Frauenheilkunde, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum.

Trotz zahlreicher Studien konnte bisher noch keine optimale Therapie des malignen Aszites bei Ovarialkarzinom-Patientinnen formuliert werden. Bewährte und empfohlene Therapien sind nach wie vor die Parazentese und die systemische Chemotherapie. Jedoch helfen diese Behandlungsoptionen meist nur temporär. Catumaxomab ist das erste zielgerichtete Medikament, das den Aszites kausal therapiert und auf Basis einer randomisierten multizentrischen Studie eine signifikante Verbesserung zeigen konnte. Bevacizumab und Aflibercept könnten in der Zukunft ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Behandlung des malignen Aszites spielen, wobei noch größere Studien sowohl die Wirksamkeit als auch das Nebenwirkungsprofil besser charakterisieren müssen.

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Maligner Aszites ist sowohl in der primären Situation als auch beim Rezidiv häufig und kann die Lebensqualität der Patientinnen erheblich beeinträchtigen. Die Bauchwassersucht tritt auch schon in den frühen FIGO-Stadien Ic und IIc auf, regelmäßig dann in den Stadien III und IV. Bei der Erstdiagnose Ovarialkarzinom weisen etwa 76% der Patientinnen Aszites auf, zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs in Abhängigkeit der Rezidivdiagnosestrategie (CA-125) etwa 30%, wobei verlässliche Daten des operativ oder medikamentös behandelten Gesamtkollektivs in der Literatur meist fehlen.

Bei Aszites können neben der Zunahme des Bauchumfangs Symptome wie Dyspnoe, abdominelle Beschwerden, frühes Sättigungsgefühl sowie Übelkeit und Erbrechen die Folge sein. Aszites ist meist das sichere klinische Zeichen für das Vorliegen einer diffusen Peritonealkarzinose, die per se auch ohne Aszites verschiedene Beschwerden verursachen kann, die bis zur Ausbildung eines Subileus- oder Ileusbildes gehen können. Daher ist es stets wichtig, den Nutzen einer Aszitespunktion zur Behebung eines klinischen Problems kritisch zu diskutieren. Die Diagnose Aszites kann in der Regel leicht klinisch oder mittels Sonographie (echoarme Struktur) gestellt werden.
Aszites entsteht durch ein Ungleichgewicht in der Plasmaproduktion und -resorption. Ursächlich sind mehrere, bisher noch nicht vollständig verstandene Pathomechanismen daran beteiligt: Vascular endothelial growth factor (VEGF) und Metalloproteinaseinhibitoren sind im Besonderen für Neoangiogenese und eine erhöhte Kapillarpermeabilität verantwortlich, so dass mehr Flüssigkeit in die Bauchhöhle gelangen kann. Die Tumorzellen behindern die Regulation des Plasmaflusses. Auch können Mikroinfiltrationen bzw. Metastasen Lymphgefäße verlegen, so dass die Absorption eingeschränkt wird. Über die Abnahme des vaskulären Volumens wird das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System aktiviert, was unter anderem über die Hemmung der Diurese wiederum mehr Exsudat für die Aszitesentwicklung zur Verfügung stellt. Die Aszitesflüssigkeit enthält i. d. R. verschiedene Proteine, Tumorzellen, Mesothelzellen, Fibroblasten, Makrophagen, Leukozyten und Zelldetritus. Die Tumorzellen lassen sich etwa in 60% im Punktat nachweisen, wobei die Zellzahl erheblich variiert und daher so viel Aszitesvolumen wie möglich zytologisch untersucht werden sollte. Trotz des klinisch bedeutsamen Problems des Aszites ist die Datenlage zum therapeutischen Management sehr limitiert.

In dem Artikel möchten wir einen Überblick über die gängigen Therapieoptionen schaffen und einen Ausblick auf neue Therapien der Zukunft diskutieren. Auf nicht-etablierte bzw. weniger effektive Behandlungsmethoden in der Aszitestherapie bei Ovarialkarzinomen wie z.B. peritoneovenöse Shunts, OK432, Tumornekrosefaktor intraperitoneal und Interferone soll hier nicht weiter eingegangen werden. Hierzu verweisen wir auf unsere aktuelle Übersicht im Anticancer Research [1,2].

Nutzen durch Diuretika?
Diuretika gehören zu den am häufigsten eingesetzten Medikamenten beim malignen Aszites. Diuretika können in einigen Fällen den malignen Aszites bei hepatischen Metastasen temporär lindern, wobei eine Wirksamkeit bei diffuser Peritonealkarzinose mehr als fraglich ist. Die potentiellen Nebenwirkungen der verschiedenen Diuretika wie Hypovolämie, Hypotension, Nierenversagen und Erhöhung des bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom bereits per se erhöhten Thromboserisikos schränken zusätzlich ihre Anwendung ein. Als generelle Kontraindikationen werden im Allgemeinen eine Hyponatriämie
<125 mmol/l, eine hepatorenal bedingte Abnahme der Natriumrestriktion auf < 30 mmol/Tag, eine Niereninsuffizienz mit Serumkreatinin < 1,5 mg/dl und eine akute Enzephalopathie angesehen.

Parazentese
Als effektivste First-line Therapie des malignen Aszites bei Ovarialkarzinom gilt weiterhin die Parazentese, die Punktion zur Entleerung von Flüssigkeit aus dem Bauchraum. Die Parazentese ist rein symptomatisch, sie verschafft den Patientinnen aber meist nach Entlastung von 1-2 Litern bereits eine deutliche Verbesserung des Wohlbefindens. Bei dieser Therapie ist es besonders wichtig, Kreislaufparameter und Elektrolyte zu kontrollieren sowie den kardiovaskulären Status und den Allgemeinzustand der Patientin zu berücksichtigen. Es empfiehlt sich generell, vor allem bei der Abnahme von größeren Mengen Aszites, Volumen mit Elektrolyten zu substituieren. Dies soll die häufig beobachtete Hypotension minimieren, die im Extremfall bis zu einer kardio-pulmonalen Dekompensation führen kann. Sekundäre Komplikationen wie Peritonitis, Blutungen, Entzündungen an der Einstichstelle und selten auch Darmperforationen können ebenfalls auftreten. Bezüglich der maximalen Menge, die entnommen werden darf, gibt es in der Literatur verschiedenste Angaben. Die Empfehlung einiger Autoren [3], stets etwa 5 Liter abzulassen, erscheint unserer Meinung nach für den Großteil der Patientinnen mit Aszites bei Ovarialkarzinomrezidiv als nicht geeignet.
Prinzipiell sollte das zu punktierende Aszitesvolumen von verschiedenen Faktoren abhängig gemacht werden, hierzu zählen:

- Beschwerdesymptomatik
- Allgemeinzustand
- Funktionszustand
- Kardiovaskulärer Status (Pleuraerguss? Herzinsuffizienz?)
- Nierenfunktion (hepatorenales Syndrom?)
- Begleiterkrankungen
- Zeitrahmen (in welcher Zeit soll wie viel entlastet werden? stationär? ambulant?)

Das große klinische Problem der Parazentese liegt in dem nur temporären Nutzen: Aszites tritt sehr schnell wieder auf, so dass die Parazentese häufig wiederholt werden muss, laut Ross et al. im Durchschnitt alle zehn Tage [4]. Das Konzept der permanenten Kathetereinlage hat sich in Deutschland wegen Katheterokklusionen und Infektionen nicht durchgesetzt.

Intraperitoneale Chemotherapie
Die Grundidee der intraperitonealen Chemotherapie ist es, die systemischen Nebenwirkungen zu verringern, während die lokalen Konzentrationen über eine erhöhte Bioverfügbarkeit gesteigert werden. Außerhalb von Studien stellt diese Methode aufgrund von zahlreichen Nebenwirkungen aber keine relevante Alternative zur Aszitestherapie bei hoher Tumorlast dar. Abdominelle Beschwerden wie Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie lokale katheterassoziierte Komplikationen sind keine Seltenheit. Als weitere Komplikationen sind Adhäsionen, Ileus, Abszesse, Peritonitis, Nekrosen und intestinale Perforationen zu nennen. Auch können die Installationen bei lokalisiertem Aszites nicht alle Bereiche in der Peritonealhöhle erreichen [5]. Die Chemotherapie wirkt nur innerhalb des ersten Millimeters eines Tumorknotens [6], so dass eine maximale Tumorreduktion Voraussetzung für diese Therapie darstellt. Bei Ovarialkarzinompatientinnen werden vor allem Cisplatin (80-100 mg) und Mitoxantron (20-40 mg) für die intraperitoneale Applikation verwendet, die jeweils in 0,9%iger NaCl-Lösung verdünnt werden. Die Substanzen bleiben nach Installation für 24-48 Stunden in der Peritonealhöhle, wobei hierzu keine Daten aus prospektiven und randomsierten Studien vorliegen. Die Ergebnisse zur adjuvanten Chemotherapie basieren auf einer Kombination aus intravenöser (24h Infusion Paclitaxel am Tag 1) und intraperitonealer Chemotherapie (100 mg/m² Tag 2 und 60 mg/m² Tag 8) als postoperative und adjuvante Therapie [7], wobei die Rolle von Aszites nicht untersucht wurde.

Catumaxomab
Catumaxomab (Removab®) ist ein trifunktionaler Antikörper mit zwei verschiedenen Antigenbindungsstellen und einer speziell konstruierten Fc-Region, der aktuell von der europäischen Zulassungsbehörde (EMEA) zur Behandlung des punktionswürdigen malignen Aszites zugelassen wurde. Die eine Antigenbindungsstelle aus einem Maus-IgG2a-Teil bindet EpCAM, das epitheliale Zelladhäsionsmolekül. Dieses wird von den meisten Epithelien exprimiert und dient der Adhäsion von Zellen. Tumoren epithelialen Ursprungs, wie z.B. Kolorektal-, Lungen-, Zervix- und Ovarialkarzinome zeigen eine Überexpression dieses Moleküls. EpCAM scheint eine große Rolle in der Tumorentstehung, der Tumorprogression und der Metastasierung zu spielen [8,9]. Die andere Antigenbindungsstelle aus einem Ratten-IgG2b-Teil bindet CD3 von T-Lymphozyten, die durch eine Bindung mit Catumaxomab aktiviert werden und konsekutiv zytolytische Faktoren wie Perforin und Granzym B sezernieren. Die aktivierten T-Lymphozyten liegen direkt neben den EpCAM-positiven Tumorzellen, die dadurch lysiert werden und schließlich absterben [10]. Die Fc-Region bindet akzessorische Zellen wie Makrophagen, Monozyten, natürliche Killerzellen, Granulozyten und dendritische Zellen über einen Fc-Rezeptor. Über die Bindung mit Catumaxomab werden diese aktiviert und phagozytieren die Tumorzellen oder töten diese ab mittels der „antibody dependent cellular cytotoxity“ (ADCC). Zusätzlich kommt es zu einem Austausch zwischen den T-Lymphozyten und den akzessorischen Zellen, wodurch Zytokine ausgeschüttet werden.
Indikationen sind der punktionswürdige maligne Aszites bei allen epithelialen Karzinomen, die in etwa 90% EpCAM exprimieren. Da die Expressionsraten so hoch sind, wurde für die Zulassung keine vorherige Analyse der EpCAM-Expression als Voraussetzung einer Behandlung formuliert. Catumaxomab wird in vier Dosen (10-20-50-150 µg) intraperitoneal appliziert an den Tagen 0, 3, 7 und 10. Bei Indikation kann das Intervall zwischen den Applikationen verlängert werden, wobei eine Gesamtbehandlung von 20 Tagen nicht überschritten werden sollte. Die Infusion soll jeweils über sechs Stunden gegeben werden. Da das gesunde Peritoneum aus Mesothel besteht, welches kein EpCAM exprimiert, bindet Catumaxomab selektiv an Tumorregionen. Die Nebenwirkungen, die vor allem durch die Zytokinwirkung erklärbar sind, lassen sich durch eine Paracetamol-Gabe (1000 mg) vor der Infusion eindämmen. Prinzipiell sollte eine adäquate und unmittelbare Schmerztherapie erfolgen. Die typischen Fieberreaktionen treten etwa 3-6 h nach der Applikation auf und reagieren in der Regel gut auf klassische Antipyretika.
Bokemeyer et al. konnten sogar einen direkten Zusammenhang zwischen den Zytokin-vermittelten Symptomen und der Wirksamkeit von Catumaxomab zeigen [11]. Zu den Nebenwirkungen gehören Pyrexie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Beschwerden, vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme und des Bilirubins sowie Lymphopenie. Die temporären Leberwerterhöhungen sind nahezu ausnahmslos asymptomatisch und nicht kumulativ, bleibende Leberfunktionseinschränkungen sind in der Regel nicht zu erwarten.

Bei der Einschätzung der Punktionswürdigkeit sollte stets kritisch eruiert werden, ob die von der Patientin beschriebenen Symptome durch eine Aszitespunktion gelindert werden können, hierbei sind neben dem Aszitesvolumen das Tumorbefallmuster, der Allgemeinzustand und die Ko-Symptome und Ko-Morbiditäten zu berücksichtigen.
Prinzipiell sollten Patientinnen über alle potentiellen Nebenwirkungen und Komplikationen aufgeklärt werden. Bei der Indikation zur Catumaxomab-Therapie sollte darauf geachtet werden, dass die Patientinnen einen Karnofsky-Index von über 60% haben und aktuell keine akute, aber auch keine latente Infektion und keine Subileus- oder Ileussymptomatik aufweisen. Auch wenn durch bisherige Studien nicht belegbar, empfiehlt es sich, eine Flüssigkeitsverschiebung ggfs. am Vortag auszugleichen, um eine schwerwiegende Hypotonie zu vermeiden. Patientinnen mit ausgeprägtem Pleuraerguss sollten primär pleurapunktiert und ggf. pleurodesiert werden, bevor eine Catumaxomab-Therapie geplant wird.
Der potentielle antitumoröse Effekt von Catumaxomab wird aktuell in verschiedenen präklinischen und klinischen Studien untersucht.
Lindhofer et al. konnten zudem zeigen, dass nach der Behandlung mit Catumaxomab der Aszites der Patientinnen frei von Krebsstammzellen war. Im Aszites der Kontrollgruppe, die ausschließlich punktiert worden war, waren Krebsstammzellen vorhanden [12]. Krebsstammzellen sind „krebs-induzierende“ Zellen, die sich selbst erneuern können und differenzierte Tumorzellen entwickeln können.

0

Keine alleinigen Entscheidungskriterien:
Alter
Laborparameter
Tumorbefallmuster

In aktuellen Studien wird derzeit geklärt, ob es sinnvoll wäre, die erste Installation direkt nach der zytoreduktiven Operation vorzunehmen, erste Daten werden auf dem ASCO 2010 erwartet. Die aktuelle internationale CASIMAS-Studie (CASIMAS: Catumaxomab Safety Phase IIIb Study With Intraperitoneal Infusion in Patients With Malignant Ascites Due to Epithelial Cancers) prüft, ob Prednisolon als Prämedikation das Nebenwirkungsprofil ohne Effektivitätsnachteile positiv beeinflussen kann. Alle Patientinnen und Patienten mit punktionswürdigem malignen Aszites bei allen epithelialen Karzinomen wie Mamma-, Ovarial- und Kolonkarzinom können eingebunden werden. Die aktuell initiierte SECIMAS-Studie (SECIMAS = SEcond Cycle catumaxomab Intraperitoneal infusion Malignant Ascites Safety) untersucht die Sicherheit und Effektivität eines zweiten Zyklus („Rechallenge“) von Catumaxomab bei Patientinnen mit erneuter Aszitesproblematik nach einem punktionsfreien Intervall von mindestens zwei Monaten. Aktuell sind bereits zwei Patientinnen in dieses Konzept eingeschlossen worden.

Ausblick
Verschiedene andere Ansätze zur Behandlung des malignen Aszites werden aktuell ebenfalls in klinischen Studien untersucht, sind aber noch als absolut experimentell einzustufen.

Aflibercept (VEGF Trap)
Aflibercept ist ein Fusionsprotein aus den Schlüsseldomänen des Vascular endothelial growth factor (VEGF) I und II, welches alle VEGF A und B Isoformen sowie den Plazentaren Wachstumsfaktor blockiert. Wie oben bereits erwähnt, spielt VEGF eine wichtige Rolle in der Entstehung von Aszites über die Neoangiogenese und eine erhöhte Kapillarpermeabilität. Es konnte gezeigt werden, dass Aflibercept in einem Patientenkollektiv mit stark vorbehandeltem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom mit symptomatischem Aszites die Zeit bis zur nächsten Parazentese signifikant verlängern konnte (55 Tage versus 23 Tage). Allerdings kam es in drei Fällen in der Aflibercept-Gruppe versus einem Fall in der Kontrollgruppe zu intestinalen Perforationen [13].

Bevacizumab
Bevacizumab (Avastin®) ist ein humanisierter IgG1-Antikörper gegen VEGF. Die intraperitoneale Applikation von Bevacizumab wird derzeit in klinischen Studien untersucht. In mehreren Fallberichten wurden bereits vielversprechende Ergebnisse präsentiert: Der Aszites wurde komplett eingedämmt ohne schwerwiegende bzw. gänzlich ohne Nebenwirkungen bei fortgeschrittenem stark vorbehandeltem Ovarialkarzinompatientinnen. Die Lebensqualität der Patientinnen wurde deutlich verbessert [14,15,16]. Randomisierte Studien fehlen aber noch komplett. Zu berücksichtigen ist vor allem die Tatsache, dass bei intravenöser Applikation von Bevacizumab beim Ovarialkarzinomrezidiv von vermehrten Darmperforationen berichtet wird.

Zusammenfassung
Maligner Aszites ist eine der größten Herausforderungen in der palliativen Therapie von Ovarialkarzinom-Patientinnen. Derzeit stehen die Parazentese, die jedoch regelmäßig wiederholt werden muss, und die systemische Chemotherapie, welche keine unmittelbare Wirkung auf den Aszites erzielt, zur Verfügung. Seit April letzten Jahres ist Catumaxomab zugelassen und stellt derzeit die einzige durch eine randomisierte Studie belegte Therapieoption dar, den punktionswürdigen Aszites effektiv und zeitnah zu kontrollieren. Grundsätzlich sollte bei diesen palliativen Patientinnen und Patienten ein gesamtonkologisches Therapiekonzept erarbeitet werden. Hierbei hat sich auch die symptomatische Aszitestherapie an die aktuellen nationalen und internationalen Therapieempfehlungen für Patientinnen mit platinrefraktärem und platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv zu orientieren. Weitere Studien sollten initiiert werden, die die Kombination von Catumaxomab und systemischer Chemotherapie untersuchen.


Abstract

Hannah Woopen, Jalid Sehouli, Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs, Klinik für Frauenheilkunde, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum

Even after so many non-randomized trials in the therapy of malignant ascites due to ovarian cancer the optimal therapy has not been found yet. Due to ascites the patient has a clearly reduced quality of life and suffers from different symptoms like dyspnoea and abdominal pain. The paracentesis is the most common therapy. However, the ascites reappears after a very short amount of time so that the procedure has to be repeated regularly. The efficiency of Catumaxomab, a trifunctional antibody, could be proven and has to be further evaluated in combination with systemic chemotherapies.

Keywords: ascites, ovarian cancer


1

Hannah Woopen
Prof. Dr. med. Jalid Sehouli

Universitätsklinikum Charité,
Campus Virchow-Klinikum, Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Email: hannah.woopen@charite.de
Email: jalid.sehouli@charite.de



Literatur:

1. Woopen H, Sehouli J. Current and future options in the treatment of malignant ascites in ovarian cancer, Anticancer Research 2009 Aug; 29(8):3353-9.
2. Woopen H, Sehouli J. Management des malignen Aszites bei gynäkologischen Malignomen. In: Sehouli J, Lichtenegger W. Update 2009/10. Innovative Therapien in der Gynäkologischen Onkologie. Hamburg: akademos Wissenschaftsverlag 2009; 19-40
3. Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites: systematic review and guideline for treatment. Eur J Cancer 2006; 42(5): 589–597.
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