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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 2/4



JAK/STAT-Signalweg
 
Der JAK/STAT (janus kinase signal transducer and activator of transcription)-Signalweg ist im Pankreaskarzinom häufig aktiviert. Präklinisch ist eine Rolle in der Resistenzentwicklung und Kontrolle des Mikromilieus (tumor microenvironment) beschrieben. Nach vielversprechenden Resultaten der Phase-II-Studie RECAP, in der der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib in Kombination mit Capecitabin in der Zweitlinie bei Patienten mit erhöhten inflammatorischen Parametern (u.a. CRP, Glasgow-Score) untersucht wurde, wurden 2 nachfolgende Phase-III-Studien aufgrund niedriger Effektivität in der Interimsanalyse abgebrochen. Trotzdem bleibt dieser Signalweg von erhöhtem Interesse und wird derzeit in mehreren Studien untersucht (NCT03382340; NCT02983578). Über einen weiteren interessanten Inhibitor des STAT3- und Wnt-Signalwegs, Napabucasin, wurde erstmals 2017 berichtet. In der Phase-I-Studie in Kombination mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel zeigten sich bei knapp der Hälfte der 59 Patienten vielversprechende Ansprechraten. Die zugehörige Phase-III-Studie (CanStem111P-Studie; NCT02993731) mit über 1.000 geplanten Patienten wurde allerdings nach einer Interimsanalyse vorzeitig beendet.
 

DNA damage response
 
Neben den beschriebenen Signalwegen ist das PDAC durch eine erhöhte Rate an Mutationen in Genen gekennzeichnet, die in DNA-Reparaturmechanismen eine Rolle spielen. Unter der DNA damage response (DDR) versteht man zelluläre Reparaturvorgänge, die nach einem DNA-Schaden aktiviert werden. Zahlreiche Gene sind an der DDR beteiligt, wie z.B. als prominenter Vertreter die breast related cancer antigens 1 und 2 (BRCA1/2) und der partner and localizer of BRCA2 (PALB2). Das PDAC gehört neben dem Mammakarzinom und dem Ovarialkarzinom zu den Tumoren mit der höchsten Mutationsrate in diesen Genen. In Analogie zu anderen Tumorerkrankungen scheinen Defekte in der DDR mit einer gesteigerten Sensitivität hinsichtlich einer Platin-basierten Chemotherapie assoziiert zu sein (7). Ungefähr 10-15% der Pankreaskarzinom-Patienten weisen eine Keimbahnmutation in Genen der DDR auf, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko einhergeht. Die häufigsten Keimbahnmutationen findet man in BRCA1/2 (ca. 5-8%) und in den ATM/ATR (Ataxia telangiectasia mutated/Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)-Genen. Weitere Mutationen mit einem BRCA-ähnlichen Phänotyp sind beschrieben, allerdings ist die DDR ein komplexer Vorgang, und es ist bis dato unklar, mit Hilfe welcher Tests eine therapierelevante Suszeptibilität am besten identifizierbar ist.
 
Funktionell ist BRCA1/2 in die homologe Rekombination und Doppelstrangbrüche der DNA involviert und kann diese Funktionen nach Mutation nicht ausüben, wobei es eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen gibt. Platin-basierte Therapeutika, welche Doppelstrangbrüche der DNA verursachen, sind daher besonders effektiv, und es konnte in mehreren Studien eine Keimbahnmutation in BRCA1/2 als prädiktiver Biomarker für eine Platin-haltige Therapie beschrieben werden. In Anlehnung an das Konzept einer synthetischen Letalität stellen Inhibitoren der Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1 (PARP) eine interessante Therapiestrategie dar, da sie die Reparatur von Einzelstrangbrüchen blockieren und somit Doppelstrangbrüche induzieren, was bei mutiertem BRCA-Status nicht kompensiert werden kann. In mehreren Studien wurden PARP-Inhibitoren im Pankreaskarzinom untersucht. Für den PARP-Inhibitor Rucaparib konnte eine Responserate von 11% und eine disease control rate (DCR; Stabilisierung der Erkrankung für mind. 12 Wochen) von 32% beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom beschrieben werden (8). Des Weiteren wurden Olaparib (NCT02784195) und Veliparib (NCT01585805) sowohl als Einzelsubstanzen als auch in Kombination z.B. mit Gemcitabin/Cisplatin untersucht. Die ersten Ergebnisse bei Patienten mit Keimbahnmutation in BRCA1/2 zeigen gemischte Effekte in Abhängigkeit von der Therapielinie, dem gewählten PARP-Inhibitor und ob dieser mit einer Chemotherapie kombiniert wurde (9, 10). Allerdings lassen diese ersten prospektiven Studien an kleinen Patientenkollektiven und in einem frühen Phase-I/II-Stadium noch keine soliden Rückschlüsse oder Empfehlungen zu.
 
In der konzeptionell interessanten POLO-Studie wurde eine PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie nach initialer Platin-haltiger Therapie untersucht. Patienten mit nachgewiesener BRCA1/2-Keimbahnmutation wurden hier randomisiert einer PARP-Inhibitor-Therapie mit Olaparib vs. Placebo nach mind. 16-wöchiger Platin-basierter Induktionschemotherapie zugeordnet. Gegenüber der Placebo-Gruppe konnte eine mehr als doppelt so hohe PFS-Rate nach 2 Jahren erzielt werden (22 vs. 10%). Das mediane OS lag in der Verum-Gruppe bei 18,9 Monaten, in der Placebo-Gruppe bei 18,1 Monaten. Ein Grund für das ähnliche OS könnte ein Wechsel der Therapiegruppe nach Progress unter Placebo-Therapie sein. So wurden u.a. 15% der Patienten nach Progression unter Placebo mit PARP-Inhibitoren behandelt (11).
 
Zusammengefasst sind die bisher vorliegenden und zumeist retrospektiven Daten und die bisherigen prospektiven Studienergebnisse sehr vielversprechend bezüglich der sog. „BRCAness“ als potenziellem prognostischen und v.a. prädiktiven Biomarker für eine Platin-basierte oder PARP-Inhibitor-Therapie. Bisher nicht geklärt sind allerdings wichtige Fragen bezüglich der Zielpopulation und damit der Identifizierung einer BRCAness wie
  • welche Gene und welche spezifischen Mutationen im PDAC relevant sind
  • inwieweit Unterschiede zwischen Keimbahn vs. „nur“ einer Tumormutation relevant sind und ob ein loss of heterozygosity des Wildtyp-Allels vorliegt
  • ob ein einzelner Mutationsnachweis oder eine Signatur mit Nachweis multipler typischer Defekte im Genom den letztlich definierenden und geeigneten Biomarker darstellt
  • inwieweit die unterschiedliche Wirksamkeit und pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften der inzwischen multiplen verfügbaren PARP-Inhibitoren relevant für den Therapieerfolg sind.
 
Ungeachtet dieser Fragen scheint hier eine klinisch relevante Patienten-Subgruppe vorhanden, die von einer im weiteren Sinn zielgerichteten Therapie profitieren könnte. 
 

Molekulare Subtypen
 
Durch die oben beschriebenen umfassenden molekularen Analysen konnten in den letzten Jahren neue und klinisch relevante Einsichten hinsichtlich Subtypen der Erkrankung gewonnen werden. Nicht überraschend handelt es sich beim PDAC um eine heterogene Erkrankung, bei der durch Untersuchungen des Transkriptoms, nicht jedoch durch spezifische Genmutationen verschiedene Subtypen beschreibbar sind. Derzeit ist, bedingt durch die Analyse in verschiedenen Arbeiten, die Nomenklatur nicht einheitlich, als „große“ Gruppen lassen sich aber bisher klassische PDAC (beschrieben als „classical“ oder „pancreatic progenitor“) von solchen mit einer sog. „quasimesenchymalen“, squamösen oder basal-like-Differenzierung unterscheiden. Diese Subtypen zeigen eine unterschiedliche Prognose (12-14), die insgesamt günstiger für den klassischen Subtyp ist, und liefern Hinweise auf eine unterschiedliche Chemosensitivität (15). Diese Vermutung wird durch die prospektive COMPASS-Studie untermauert, die für den basal-like-Subtyp ein deutlich schlechteres Ansprechen auf eine intensive Erstlinientherapie nach dem FOLFIRINOX-Protokoll gezeigt hat (16). Da die Einteilung derzeit noch komplex ist und eine sehr gute Gewebequalität sowie aufwendige Gewebsdiagnostik voraussetzt, wird sie in den meisten derzeitigen Studien noch kaum berücksichtigt. Derzeit wird jedoch verstärkt an robusten und klinisch einsetzbaren Nachweismethoden gearbeitet, die zukünftig eine Stratifizierung oder zielgerichtete Therapie eines Subtyps ermöglichen würden und somit auch die bestehenden unterschiedlichen molekularen Regulationswege dieser Subtypen adressieren könnten. Interessant wird dies auch vor dem Hintergrund, dass sich die Subtypen in ihrer Interaktion mit den Zellen des Mikromilieus wie Fibroblasten und Immunzellen zu unterscheiden scheinen. 
 
 

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"CME – Pankreaskarzinom – Teil 3: Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem Pankreaskarzinom"

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