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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017 Seite 1/4

Zuckerverbindungen zur unterstützenden Behandlung des metastasierenden Melanoms?

D. G. Seidler, C. Stock, Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum für Innere Medizin, Gastroenterologie, Hepatologie u. Endokrinologie.

Der Großteil der Melanome gehört zu den metastasierenden Tumoren. Werden sie früh erkannt, haben sie eine gute Prognose, wohingegen mit einsetzender Metastasierung die Sterblichkeitsrate deutlich steigt. Bei der Metastasierung von Melanomen spielen Moleküle der extrazellulären Matrix eine Rolle, z.B. Decorin und Glykosaminoglykane, aber auch der Na+/H+-Austauscher NHE1, ein maßgeblicher Regulator der zellulären pH-Homöostase. Decorin fungiert als Antagonist verschiedener Rezeptor-Tyrosinkinasen, von denen einige zur Tumorprogression beitragen. Da sowohl Decorin als auch Glykosaminoglykane Wachstumsfaktoren abfangen und damit unwirksam machen, hemmen sie verschiedene intrazelluläre Signalwege, welche zum Metastasierungsprozess beitragen. Decorin kann die Aktivität des malignitätsfördernden NHE1 auch direkt herabsetzen und dadurch die Zellmotilität deutlich verringern. Die Glykosaminoglykane wirken indirekt auf die pH-Homöostase der Melanomzellen.
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Das maligne Melanom – Inzidenz und Therapie

Die Inzidenz der Neuerkrankungen für das schwarze Melanom in Deutschland wird für das Jahr 2016 mit 30.600 angegeben (Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland, GEKID), wobei das Erkrankungsrisiko für Männer und Frauen ungefähr gleich ist. Das Auftreten von Metastasen bestimmt maßgeblich die Prognose von Krebserkrankungen. Für am malignen Melanom erkrankte Patienten ist die Prognose bei Früherkennung, also vor einsetzender Metastasierung, sehr günstig, so dass die regelmäßige Krebsfrüherkennungsuntersuchung der Haut nach wie vor die effizienteste Methode zur Bekämpfung des Melanoms darstellt. Bei gut 60% der Patienten geht die Erkrankung des malignen Melanoms auf eine genetisch veränderte Form von B-RAF, einer Serin/Threonin-Proteinkinase, zurück. B-RAF spielt eine Schlüsselrolle in intrazellulären Signalwegen, die Wachstum, Teilung und Überleben der Zellen regulieren und kontrollieren. Eine Mutation führt dazu, dass an Position 600 der Aminosäuresequenz von B-RAF Valin mit Glutamin (B-RAFV600E) ausgetauscht wird. Eine der möglichen Folgen dieser Mutation ist ungehemmtes Zellwachstum. Zunächst erschien das Sulfonamid Vemurafenib, ein Inhibitor mit erhöhter Affinität zu B-RAFV600E, vielversprechend. Jedoch entwickelten die Melanomzellen eine Resistenz gegen Vemurafenib,  indem sie vom B-RAF-Signalweg auf den platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ)-Signalweg umschalteten (1). Um möglichst alle Tumorzellen auch ungeachtet einer möglichen Resistenz therapeutisch wirksam zu erreichen, werden Kombinationstherapien bestehend aus mehreren Wirkstoffen als ratsam erachtet. Anstelle von Vemurafenib wurden in der sog. Columbus-Studie Binimetinib und Encorafenib verwendet. Beide greifen, wie das Vemurafenib, in den mitogen-activated protein kinase (MAPK)-Signalweg ein, führen aber zu einem doppelt so langen progressionsfreien Überleben (PFS, 14,9 versus 7,3 Monate; www.med4u.org/11504). Parallel zu den Inhibitoren zellulärer Signalwege können zusätzlich einerseits Zytokine, z.B. Interferon-α, andererseits monoklonale Antikörper eingesetzt werden. Letztere Biologika sind zumeist gegen Zelloberflächenantigene auf den Tumorzellen gerichtet. Einige können aber auch die Angioneogenese im Tumor ausbremsen, indem sie als Antagonisten des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) fungieren. Darüber hinaus werden Antikörper gegen sog. Immun-Checkpoints eingesetzt. Immun-Checkpoints sind wichtige Schaltstellen des Immunsystems, an denen die Immunreaktion über zelluläre Proteine kontrolliert wird (2). Antikörper, die zur Behandlung des Melanoms genutzt werden, sind Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab.

Da die Malignität eines Tumors durch seine Metastasierungsaktivität charakterisiert ist, stellen die der Metastasierung zugrunde liegenden zellphysiologischen und biochemischen Prozesse  ebenfalls potentielle Angriffsziele für antitumorale Therapeutika dar.


Metastasierung

Der Prozess der Metastasierung beruht auf einem Ablauf von Vorgängen, der als metastatische Kaskade bezeichnet wird. Die metastatische Kaskade beginnt damit, dass sich genetisch außer Kontrolle geratene Tumorzellen aus dem Primärtumor herauslösen (3). Die Zellen wandern vom Primarius lokal in das umliegende Gewebe ein und erreichen schließlich Blut- oder Lymphgefäße, die sie invadieren. Über den Blut- oder Lymphstrom können die Zellen prinzipiell in jedes Organ und jede Region des Körpers gelangen, dort extravadieren und in dem erreichten Zielgewebe eine Metastase ausbilden.

Im intravaskulären Milieu liegen die Zellen in Form einer Suspension vor und sind starken mechanischen Kräften (Blutdruck, Strömung, Turbulenzen) ausgesetzt. Deswegen stellt der dortige Aufenthalt für die Tumorzellen eine enorme Herausforderung dar. Lediglich 1 von 10.000 Zellen, die in das Blut- oder Lymphsystem gelangen, überlebt. Therapeutisch kann in die metastatische Kaskade besonders dort eingegriffen werden, wo sich die Tumorzellen exponieren müssen, um Raum zu gewinnen, d.h. während der Zellmigration und -invasion. Damit die Tumorzellen migrieren können, müssen sie stabile Zell-Zell-Kontakte lösen und die extrazelluläre Matrix (EZM) enzymatisch abbauen (3). Tumorzellen bauen mit Hilfe von Proteasen die EZM und damit auch Basalmembranen zwischen Geweben ab und ebnen sich so ihren Weg durch das umliegende Gewebe. Darüber hinaus erfordert die Motilität von Zellen, dass Salz und Wasser lokal über die Zellmembran transportiert wird, das Zytoskelett kontinuierlich umgebaut wird und Zell-Matrix-Kontakte koordiniert ausgebildet und gelöst werden (4).
 
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