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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juni 2012

Stellenwert der Hyperthermie in der Behandlung von Weichteilsarkomen

L. H. Lindner, M. Angele, C. Bruns, J. Rauch, R. Dürr, R. D. Issels, Klinikum der Universität München.

Die Prognose erwachsener Patienten mit einem lokalisierten Hochrisiko-Weichteilsarkom (Grad 2-3, Größe > 5 cm) ist schlecht, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate im Bereich von 50-60% für Extremitäten und 10-40% für retroperitoneale Weichteilsarkome. Trotz makroskopisch vollständiger Tumorresektion sowie multimodaler Therapiestrategien unter Einbeziehung von Strahlentherapie, neo- oder adjuvanter Chemotherapie haben diese Patienten ein hohes Risiko für das Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen. Die Hyperthermie ermöglicht einen zusätzlichen Therapieansatz, der sich durch Chemo- oder Radiosensibilisierung aber auch durch direkte zytotoxische bzw. immunstimulierende Effekte ergänzend zu Standardtherapieverfahren einsetzen lässt (1). Hyperthermie in der Krebstherapie meint Temperaturen von 40-43°C und ist von anderen thermischen Verfahren wie der Radiofrequenzablation (RFA) bzw. hochintensiv-fokussiertem Ultraschall (HIFU) mit Temperaturen > 65°C zu unterscheiden. Temperaturen von < 43°C werden auch für die hypertherme intrakavitäre Chemotherapie (HIPEC) bzw. die hypertherme intrathorakale Chemotherapie (HITOC) sowie die isolierte Extremitätenperfusion (ILP) eingesetzt. In Abhängigkeit des hyperthermierten Körperareals wird außerdem die regionale Hyperthermie (RHT, 40-43°C) von der Ganzkörperhyperthermie (fever like 38,5-40,5°C; extreme range 40,5-42,0°C) unterschieden.

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Für die Behandlung der lokalisierten Hochrisiko-Weichteilsarkome haben sich die RHT in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von retroperitonealen/pelvinen sowie Extremitäten-Weichteilsarkomen und die ILP exklusiv für Extremitätensarkome bewährt. Die Rolle der RHT in Kombination mit Chemotherapie als Teil einer multimodalen Behandlungsstrategie wurde in einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie mit 341 Patienten untersucht. Die Hinzunahme der Hyperthermie führte zu einer Verbesserung des lokal progressionsfreien und krankheitsfreien Überlebens sowie zu einer Verdoppelung der Ansprechrate (2). Auf der Grundlage dieser Daten wurde die Kombination von RHT mit Chemotherapie als Standardtherapieoption für Patienten mit lokalisierten Hochrisiko-Weichteilsarkomen in die NCCN- und ESMO-Richtlinien aufgenommen (3, 4).

Direkte zelluläre Effekte durch Hyperthermie

Belegt durch intensive Forschungsarbeiten mit Beginn in den 70er Jahren kann für das Wachstum von Tumorzellen eine klare Temperaturabhängigkeit für den Bereich 40-43°C gezeigt werden (5). Bei auffälliger Korrelation der für den Zelltod notwendigen Energiedosis mit der für die Denaturierung von Zellproteinen notwendigen Energie wurde vermutet, dass der direkte zytotoxische Effekt der Hyperthermie durch eine Proteindenaturierung im Bereich von Nukleus, Zytoplasma oder Zellmembran hervorgerufen wird. Die zytotoxische Wirkung folgt dem Dosis-Wirkungs-Prinzip und kann folglich mit Hilfe mathematischer Überlebenskurven beschrieben werden (Arrhenius-Analyse). Das thermische Isoeffekt-Dosis-Konzept (TID) wurde aus den beobachteten Abtötungsraten der Zellen bei verschiedenen Temperaturen zum Grundprinzip der Berechnung von so genannten thermischen Äquivalenzdosen für die Klinik (6). Dabei werden Erwärmungsphasen bei verschiedenen Temperaturen in Äquivalenzdosen zur Hyperthermie bei 43°C umgerechnet (cumulative equivalent minutes at 43°C, CEM43) und können so zu einer Gesamtdosis addiert werden. In vitro lässt sich kein Unterschied in der Hitzeempfindlichkeit zwischen Normal- und Tumorzellen feststellen. In vivo hingegen besteht eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber einer Hyperthermiebehandlung bedingt durch ein hypoxisches Milieu mit erniedrigtem pH-Wert bei unzureichender Tumorvaskularisierung (7).

Hyperthermie und Strahlentherapie

Hyperthermie gilt als starker Radiosensitizer. Mindestens zwei unterschiedliche Mechanismen wurden in präklinischen Modellen identifiziert. So führt die verbesserte Tumorperfusion zu einer verbesserten Oxygenierung und damit zu einer verbesserten Strahlenempfindlichkeit des Gewebes (8). Des Weiteren wurde herausgefunden, dass durch die Hyperthermie DNA-Reparaturmechanismen inhibiert werden, die für die Reparatur strahleninduzierter DNA-Schäden notwendig sind, und somit der Strahleneffekt potenziert wird (9, 10). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass es durch Temperaturen von 41°C zu einer Degradation von BRCA2 kommt, und damit die homologe Rekombination inhibiert wird (11). Die besten radiosensibilisierenden Effekte wurden beobachtet, wenn die Hyperthermie simultan zur Bestrahlung angewendet wurde.

Hyperthermie und Chemotherapie

Die Zytotoxizität von Chemotherapeutika lässt sich durch Erhöhung der Temperatur auf 40,5-43,0°C steigern (12). Für Alkylantien (z.B. Ifosfamid) und Platin-Derivate wird eine lineare Erhöhung der Zytotoxizität durch Erhöhung der Temperatur von 37°C bis über 40°C angenommen. Für Anthrazykline (z.B. Doxorubicin) hingegen ist kaum eine Steigerung der Zytotoxizität durch Erwärmung beschrieben. Als Mechanismus für die Wirkungsverstärkung der Alkylantien durch Hyperthermie wird eine verstärkte Bindung an die DNA mit Zunahme der Doppelstrangbrüche sowie Inhibition von Reparaturmechanismen diskutiert. Unabhängig von diesen direkten Effekten trägt die unter Erwärmung verbesserte Gewebeperfusion mit verbesserter Wirkstoffaufnahme zu dem Gesamteffekt bei (13).

Hyperthermie und Immuneffekte

Zelluläre Proteine beginnen ab einer Temperatur von 40°C ihre Struktur und damit ihre Funktion zu verlieren. Als Gegenmaßnahme werden intrazellulär Hitzeschockproteine (HSP) als molekulare Chaperone gebildet, um diese Proteine vor weiterem Abbau zu schützen. HSP-Peptidkomplexe in nekrotischem Tumorgewebe können vermittelt durch Antigen-präsentierende Zellen (z.B. Dendritische Zellen) zu einer adaptiven T-Zellantwort führen (14, 15). Die durch Hyperthermie induzierte Expression von HSP70 an der Zellmembran kann zusätzlich als Erkennungsstruktur für natürliche Killerzellen (NK-Zellen) dienen und somit das angeborene Immunsystem aktivieren. Die Zunahme der Perfusion unter Hyperthermie mit Verbesserung der Tumoroxygenierung ist ein weiterer wichtiger Aspekt im Sinne einer verbesserten T-Zellantwort (16). Es gibt demnach eine starke Rationale dafür, dass die Hyperthermie auch einen immunstimulatorischen Effekt durch eine Induktion des angeborenen und adaptiven Immunsystems besitzt (17).

Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen Weichteilsarkomen

Patienten mit Hochrisiko-Weichteilsarkom haben ein hohes Risiko für das Auftreten von Lokalrezidiven bzw. von Fernmetastasen. Mit Hilfe einer neoadjuvanten Chemotherapie soll eine initiale Behandlung von Mikrometastasen sowie eine Tumorverkleinerung (Downsizing) zur Verbesserung der Operabilität erreicht werden. Über das Ansprechen können zusätzlich prognostische Informationen gewonnen werden. Zum besseren Verständnis der anschließend vorgestellten prospektiv randomisierten Phase-III-Studie zum Einsatz der RHT in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Therapie für Patienten mit Hochrisiko-Weichteilsarkom werden im Folgenden Ergebnisse wichtiger Studien zum Einsatz einer neoadjuvanten bzw. adjuvanten Chemotherapie bei Weichteilsarkomen aufgeführt. Hauptziel der neoadjuvanten Therapie ist die Tumorverkleinerung, wohingegen die Tumorprogression unter neoadjuvanter Therapie als Risiko gesehen wird. Diese beiden Aspekte werden in der Übersicht daher besonders betrachtet (Tab. 1).

Tab. 1: Ansprechrate und Frühprogressionsrate für neoadjuvante Therapien beim Weichteilsarkom.

In einer retrospektiven Analyse des MD Anderson Cancer Centers, Texas, wurden 76 Patienten mit Extremitäten-Weichteilsarkomen im Stadium IIIB ausgewertet, die in den Jahren 1986-1990 eine präoperative Chemotherapie (median 3 Zyklen Doxorubicin und Dacarbazin (ADIC), Cyclophosphamid und ADIC (CyADIC), oder andere Doxorubicin-basierte Regime) erhielten. Die objektive Ansprechrate lag bei 27%, wohingegen 30% der Patienten während der präoperativen Therapie progredient waren (18). Eine darauffolgende Serie mit 65 Patienten im Stadium II oder III (42 Extremitätenlokalisation, 23 retroperitoneal) wurde von 1991-1996 mit einer Kombination aus Doxorubicin und Ifosfamid behandelt. Das objektive Ansprechen lag hier bei 34% gegenüber einer Frühprogressionsrate von 26% (19). Eine randomisierte Phase-II-Studie der EORTC, die auch den Einschluss von G1-Tumoren 8 cm erlaubte, untersuchte den Effekt von 3 Zyklen einer präoperativen Chemotherapie mit Doxorubicin (50 mg/m2) und Ifosfamid (5 g/m2). Die Ansprechrate lag bei 28% gegenüber 18% Frühprogressionen. Nach einer medianen Nachbeobachtung von 7,3 Jahren zeigte sich kein Unterschied im 5-Jahres-krankheitsfreien und Gesamtüberleben (20). Die Kombination einer Strahlentherapie (44 Gy Split-Kurs) mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (3 Zyklen Mesna, Doxorubicin, Ifosfamid, und Dacarbazin; MAID) für high-grade Weichteilsarkome ≥8 cm mit Lokalisation im Bereich der Extremitäten und des Körperstamms wurde von der Radiation Therapy Oncology Group durchgeführt. Die objektive Ansprechrate lag bei 22% gegenüber 14% Frühprogressionen. Das Regime war sehr toxisch mit 5% Mortalität und 83% Grad-4-Toxizität. Die 3-Jahres-Raten für krankheitsfreies, metastasenfreies und Gesamtüberleben lagen bei 56,6%, 64,5%, und 75,1% (21). Für die Behandlung von retroperitonealen Weichteilsarkomen liegen bis auf die später berichteten Daten zur Kombination mit RHT nahezu keine Daten zur neo- oder adjuvanten Chemotherapie vor. Dies ist insofern erstaunlich, als eine R0-Resektion in weniger als 70% der Fälle erreicht werden kann und der Resektionsstatus prädiktiv für das krankheitsfreie Überleben ist (22).

Daten zur adjuvanten Therapie mit Doxorubicin von Patienten mit resektablem Weichteilsarkom wurden im Rahmen der Sarcoma Metaanalysis Collaboration aus 14 randomisierten Studien mit insgesamt 1.568 Patienten aus den Jahren 1973-1992 ausgewertet. Die Analyse zeigte ein verbessertes lokal progressionsfreies sowie krankheitsfreies Überleben, jedoch kein verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit Extremitätenlokalisation (23). In einer weiteren Analyse mit zusätzlichen Patienten aus weiteren 4 Studien und nun 1.953 Patienten zeigte sich erstmals ein signifikanter Überlebensvorteil, wenn in der adjuvanten Situation Doxorubicin kombiniert mit Ifosfamid eingesetzt wurde (HR 0,56; CI 95% 0,36-0,85; p=0,01) (24). In einer randomisierten italienischen Phase-II-Studie wurde bei 104 Patienten mit HR-STS der Extremitäten bzw. des Körperstamms der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie mit 5 Zyklen Epirubicin (120 mg/m2) und Ifosfamid (9 g/m2) geprüft. In dieser Studie war ebenfalls neben dem krankheitsfreien auch das Gesamtüberleben verbessert mit einem Vorteil von 13% nach 2 Jahren und 19% nach 4 Jahren (25). Die Reproduzierbarkeit und Durchführbarkeit des Protokolls wurde über die Protokollbehandlung weiterer 55 Patienten gezeigt (26). Über eine weitere randomisierte Studie wurde der Effekt von 5 gegenüber 3 Zyklen verglichen mit 328 Patienten ohne Unterschied im Outcome (27). In einer adjuvanten Studie der EORTC wurden 351 Patienten nach Resektion eines Hochrisiko-Weichteilsarkoms (66% Extremitäten) randomisiert für eine Therapie mit 5 Zyklen Doxorubicin (75 mg/m2) und Ifosfamid (5 g/m2) gegenüber bloßer Nachbeobachtung. Eine Zwischenanalyse wurde 2007 auf dem ASCO präsentiert und zeigte weder einen Vorteil im krankheitsfreien noch im Gesamtüberleben (28). Eine retrospektive Analyse der französischen Sarkomgruppe zeigte einen Überlebensvorteil für Patienten mit FNCLCC-G3-Weichteilsarkom aber nicht für G2. Das 5-Jahres-Überleben war hier von 45% auf 58% verbessert (p=0,002) (29).

Zusammengefasst liegt das Risiko für eine Frühprogression bei konventioneller neoadjuvanter Chemotherapie im Bereich von 14-30%. Die einzige randomisierte neoadjuvante Studie mit relativ geringer Doxorubicin- und Ifosfamid-Dosis zeigt keinen Vorteil für das krankheitsfreie bzw. Gesamtüberleben (20). Es gibt allerdings Hinweise darauf, dass durch eine adjuvante Chemotherapie das krankheitsfreie Überleben verbessert werden kann für Patienten mit hohem Rezidivrisiko. Ein Überlebensvorteil konnte in der italienischen Studie (25), der erweiterten Meta-Analyse (24) und der Subgruppe der Patienten mit FNCLCC-G3-Sarkomen (29) in restrospektiven Analysen gezeigt werden.

Hyperthermietechniken für die Behandlung von Weichteilsarkomen

Oberflächenhyperthermie

Die lokale Oberflächenhyperthermie (LHT) wird mit Applikatoren durchgeführt, die auf den oberflächlich liegenden Tumor aufgesetzt werden. In der Regel handelt es sich um Antennen im Radiowellen- (100-300 MHz) oder Mikrowellenbereich (> 300 MHz). Da die Eindringtiefe elektromagnetischer Wellen in das Gewebe mit steigender Frequenz abnimmt, eignen sich diese Frequenzbereiche nur für oberflächlich liegende Tumorareale. Bei 915 MHz und 434 MHz beträgt die theoretische Eindringtiefe in das Muskelgewebe etwa 1 cm. Diese Eindringtiefe ist definiert als die Tiefe im Gewebe, an der noch 50% der applizierten Leistung vorhanden ist. Die therapeutisch nutzbare Eindringtiefe bei diesen Frequenzen liegt bei etwa 3-4 cm. Auch Ultraschall-Transducer (anstelle von Antennen) werden eingesetzt. Durch mehrere synchron geschaltete Applikatoren bzw. Antennen können Steuerbarkeit und Eindringtiefe erhöht werden.

Regionale Tiefenhyperthermie

Technisch schwieriger ist die nicht-invasive regionale Hyperthermie (RHT) für tief liegende Tumoren des Beckens und des Abdomens sowie für tief liegende Stamm- oder Extremitätentumoren. Ein wesentlicher Fortschritt konnte in den letzten Jahren durch die Verwendung radiativer Antennen erzielt werden. Der Frequenzbereich der Geräte reicht von 27 MHz bis etwa 120 MHz. Die Energieeinstrahlung erfolgt über phasengesteuerte Viel-Antennen-Systeme, die um den tumortragenden Querschnitt zirkulär angeordnet werden („Annular-phased-array“-Systeme). Bei dem BSD-2000 (Sigma-Applikator, USA) umgeben 4 Antennenpaare den Körperquerschnitt, wobei durch die Phasensteuerung der Antennenpaare die Leistungsverteilung innerhalb des Zielgebiets fokussiert werden kann. Der Durchmesser des Fokus ist frequenzabhängig und beträgt bei 60 MHz ca. 10-15 cm; bei 100 MHz ca. 5-8 cm. Durch Phasen- und Amplitudenverschiebung wird eine Fokussierung der Welleneinstrahlung auch auf exzentrisch gelegene, d.h. außerhalb der Körperachse liegende Tumoren erreicht. Die neuere Entwicklung integriert 12 Antennenpaare in longitudinaler Anordnung (Sigma Eye), wodurch eine lokoregionale Tiefenhyperthermie sowie bei entsprechender Ansteuerung des Applikators auch eine Teilkörperhyperthermie (PBH, „part body hyperthermia“) im gesamten Abdomen möglich werden. Die RHT ist eine aufwendige Behandlungsform, die spezielle Kenntnisse und Ausbildung der ärztlichen und technischen Mitarbeiter voraussetzt. Neben den Lagerungsproblemen im Wasserbolus, der den Patienten umgibt, können v.a. lokale Missempfindungen durch die Einstrahlung der Radiowellen entstehen. Diese werden durch eine sorgfältige Behandlungsplanung mit Positionsänderungen des Patienten sowie Änderung der Energieeinstrahlparameter meist verhindert. Bei adäquater Vorgehensweise ist die klinische Durchführung der regionalen Hyperthermie eine risikoarme und gut verträgliche Therapie.

Eine nicht-invasive Erfassung behandlungsinduzierter Veränderungen ist in tief liegenden Geweben mittels Magnetresonanzbildgebung (MRT) zur Kontrolle konsekutiver Hyperthermiebehandlungen möglich und wird künftig für die Temperaturmessung eingesetzt werden können. Ein MRT-integriertes Hyperthermiesystem, bestehend aus einem 1,5-Tesla-MRT und einem Sigma-Eye-Applikator (sog. Hybridsystem), ist in Abbildung 1 wiedergegeben. Mit diesem Hybridsystem werden eine simultane Tiefenhyperthermie und MRT-Thermografie im klinischen Bereich ermöglicht (30).

Abb. 1: RHT/MRT-Hybridsystem für die nicht-invasive Thermometrie: Sigma-Eye-Hyperthermie-Applikator (BSD Medical Corporation) und 1,5-Tesla-MRT-System (Symphony, Siemens AG).

Strahlentherapie und Hyperthermie beim Weichteilsarkom

Die größte Studie zur Strahlentherapie in Kombination mit Hyperthermie wurde an der Duke University, USA, durchgeführt. Von 1984 bis 1996 wurden 79 Patienten mit resektablem Hochrisiko-Weichteilsarkom präoperativ mit Strahlentherapie (50,0-50,4 Gy; 1,8-2,0 Gy pro Fraktion) in Kombination mit RHT (2 Behandlungen pro Woche) behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten lag die lokale Kontrollrate bei 95% für Extremitäten-Weichteilsarkome und bei 63% für Nicht-Extremitätensarkome. Die guten lokalen Kontrollraten schienen jedoch keinen Einfluss auf das Auftreten von Fernmetastasen gehabt zu haben (31). Bislang wurden keine randomisierten Phase-II-Studien zur Kombination von Strahlentherapie mit RHT durchgeführt.

Hyperthermie und Chemotherapie beim Weichteilsarkom

Ganzkörperhyperthermie

Erste klinische Daten zur Chemotherapie und Ganzkörperhyperthermie beim Weichteilsarkom wurden 1986 berichtet. Innerhalb einer Pilotstudie wurden 11 Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom mit Doxorubicin und Ganzkörperhyperthermie gefolgt von Cyclophosphamid behandelt (32). Innerhalb einer größeren Phase-II-Studie wurden 108 Patienten mit ICE-Chemotherapie (Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid) und Ganzkörperhyperthermie behandelt. Für nicht-vorbehandelte Patienten (n=33) lag die Ansprechrate bei 36% und für vorbehandelte Patienten bei 24% (33). Trotz dieser guten Ergebnisse liegen bislang keine Ergebnisse zu einer randomisierten Phase-III-Studie vor, die den Stellenwert der Ganzkörperhyperthermie belegen können.

Regionale Tiefenhyperthermie

Unter Beteiligung der European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO) und der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) wurde, aufbauend auf Vorläufer-Phase-II-Studien von Juli 1997 bis November 2006, eine prospektiv-randomisierte Phase-III-Studie (EORTC 62961/ESHO RHT-95) unter Studienleitung der Münchener Arbeitsgruppe am Klinikum der Universität München, Campus Großhadern, durchgeführt (2). Das multimodale Therapiekonzept integrierte nach einer Induktionschemotherapie (4 Zyklen Etoposid, Ifosfamid und Doxorubicin (EIA) ± RHT) die bestmögliche Lokaltherapie (Operation und Bestrahlung) gefolgt von einer Postinduktionstherapie (4 Zyklen EIA ± RHT) zur Konsolidierung. Patienten nach inadäquater Tumorresektion mit einem Sicherheitsabstand von ≤1 cm konnten ebenfalls in die Studie eingeschlossen werden. Es wurden 341 Patienten randomisiert, deren Primärtumor oder Rezidivtumor den Hochrisikokriterien entsprachen (≥5 cm, Grad 2+3, tief, extrakompartimental). Der primäre Endpunkt der Studie war das lokal progressionsfreie Überleben (Ereignis: lokaler Progress oder Tod). Mehr als die Hälfte der Patienten (56%) wiesen abdominelle sowie retroperitoneale oder auch stammnahe Tumorlokalisationen auf. 44% der Patienten wurden mit Weichteilsarkomen der Extremitäten in die Studie aufgenommen. Der mediane Tumordurchmesser lag bei 11 cm (Bereich 5-40 cm). Bei der Intention-to-treat-Analyse kam es durch die Kombination von EIA mit RHT (169 Patienten) im Vergleich zur alleinigen EIA-Chemotherapie (172 Patienten) zu einem signifikant verbesserten Tumoransprechen (komplette und partielle Remissionen 28% vs. 12%; p=0,002) und auch zu einem signifikanten Vorteil im krankheitsfreien Überleben (32 vs. 18 Monate; p=0,011). Das lokal progressionsfreie Überleben (primärer Studienendpunkt) war für den Kombinationsarm der Studie mit RHT ebenso signifikant besser (p=0,003). Für Patienten mit Extremitätentumoren betrug das lokal progressionsfreie Überleben in dem Kombinationsarm nach 2 und 4 Jahren 92% bzw. 82% und für Patienten mit NichtExtremitätentumoren (vorrangig abdominal, retroperitoneal oder pelvin lokalisierte Tumoren) 64% bzw. 53%. Für die Patienten mit abgeschlossener Induktionstherapie (269 Patienten) fand sich in dieser Subgruppe auch ein signifikanter (p=0,038) Vorteil für das Gesamtüberleben.

Das derzeitige therapeutische Vorgehen am Klinikum der Universität München bei Hochrisiko-Weichteilsarkomen orientiert sich an dieser Studie und wurde lediglich hinsichtlich der Chemotherapie verändert (Abb. 2). So erfolgt statt EIA eine Chemotherapie ohne Etoposid mit Doxorubicin 60 mg/m2 und Ifosfamid (Alter ≤ 60 Jahre: 9 g/m2; Alter > 60 Jahre: 6 g/m2). Eine erste retrospektive Analyse von 64 Patienten zeigt, dass dies die Effizienz der Behandlung nicht beeinflusst (Abstract ESMO 2012). Aktuell laufen die Vorbereitungen für eine prospektiv randomisierte Phase-II-Studie, in der Patienten mit retroperitonealem Hochrisiko-Weichteilsarkom nach o.g. multimodaler Therapie für eine Erhaltungstherapie mit Pazopanib gegenüber Placebo (NEOPAMAIN) randomisiert werden.

Abb. 2: Prä- oder postoperatives am SarKUM durchgeführtes Schema für G2/3-Hochrisiko-Weichteilsarkome (T2B). Extremitätensarkome werden immer bestrahlt; bei retroperitonealen bzw. viszeralen Weichteilsarkomen ist eine postoperative Strahlentherapie wegen der drohenden Gefährdung benachbarter Organe häufig nicht möglich. In diesen Fällen kann eine präoperative Strahlentherapie diskutiert werden.

A=Adriamycin 60 mg/m2; I=Ifosfamid 3 g/m2 an Tag 1-3; RHT=Regionale Tiefenhyperthermie an Tag 1 und 3; 4 Zyklen alle 3 Wochen. Die Dosisangaben gelten ausschließlich für Patienten ≤ 60 Jahre. Bei über 60-Jährigen wird die Dosis auf AI60-6 reduziert.

 

 

 

 

PD Dr. med. Lars H. Lindner

Koordinator SarKUM
Medizinische Klinik III
Klinikum der Universität München – Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089-7095-4768
Fax: 089-7095-4776

E-Mail: lars.lindner@med.uni-muenchen.de

 

Abstract

L. H. Lindner, M. Angele, C. Bruns, J. Rauch, R. Dürr, R. D. Issels, Klinikum der Universität München.

Patients with high-risk soft tissue sarcomas (STS) – FNCLCC grade 2-3, size > 5 cm, deep to the fascia – are at risk for developing local recurrence and distant meta-stasis despite macroscopic tumor resection. Therefore, the management of high-risk STS requires a multidisciplinary approach. Besides surgery, radiotherapy and chemotherapy, regional hyperthermia (RHT) has the potential to become the fourth standard treatment modality for the treatment of these patients. RHT means non-invasive selective heating of the tumor area to temperatures within the range of 40-43°C for 60 minutes by the use of an electromagnetic heating device. Thereby RHT is always applied in addition to radiotherapy or chemotherapy or both but is not effective as a single treatment. Beside direct cytotoxicity, RHT in combination with chemotherapy enhances the drug cytotoxicity mainly by increased chemical reaction and intratumoral drug accumulation. For the neoadjuvant setting, RHT in combination with a doxorubicin and ifosfamide based chemotherapy has been shown to dramatically improve the tumor response rate but also prevents from early disease progression as compared to chemotherapy alone. The addition of RHT to a multimodal treatment of high-risk STS consisting of surgery, radiotherapy and chemotherapy either in the neoadjuvant setting but also after incomplete or marginal tumor resection has been shown to significantly improve local recurrence-free survival and disease-free survival. Based on these results and in conjunction with the low RHT-related toxicity RHT combined with preoperative or postoperative chemotherapy should be considered as an additional standard treatment option for the multidisciplinary treatment of locally advanced high-grade STS.

Keywords: high-risk soft tissue sarcoma, hyperthermia

 

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