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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. August 2017 Seite 1/3

Metastasiertes Weichgewebesarkom: Update zu neuen Substanzen und laufenden Studien

B. Kasper, Universität Heidelberg, Universitätsmedizin Mannheim, Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim.

Weichgewebesarkome sind mit 1% aller malignen Erkrankungen seltene Tumore des mesenchymalen Gewebes, deren Therapie bisher auf wenige zugelassene, wirksame Medikamente wie Doxorubicin oder Ifosfamid beschränkt blieb. Zahlreiche klinische Studien und neue Substanzentwicklungen wie Trabectedin, Olaratumab oder Eribulin haben jedoch das therapeutische Spektrum in der Behandlung von Patienten mit metastasierten Weichgewebesarkomen in jüngster Vergangenheit bereichert und sollen in der folgenden Übersicht dargestellt werden.
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Weichgewebesarkome sind seltene Tumoren des mesenchymalen Gewebes und machen etwa 1% aller Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter aus. Sie sind durch eine Vielzahl unterschiedlicher histologischer Subtypen mit spezifischen Eigenschaften und klinischen Charakteristika gekennzeichnet. Die aktuelle WHO-Klassifikation wurde entscheidend durch die Beschreibung molekularer Merkmale einzelner Subtypen ergänzt (1). Das Rückgrat in der systemischen Therapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichgewebesarkomen bildet eine konventionelle Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin und/oder Ifosfamid, sequentiell oder in Kombination. Seit den frühen 80er Jahren wurde in zahlreichen Studien versucht, durch Kombinationstherapien mit Doxorubicin das Gesamtüberleben der Patienten zu verbessern; allerdings konnte keine der Studien eine statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens der Patienten nachweisen. Auch die große Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) 62012, die eine Kombinationschemotherapie aus Doxorubicin und hochdosiertem Ifosfamid mit einer Standard-Doxorubicin-Monotherapie randomisiert verglich, konnte den primären Endpunkt, eine Verlängerung des Gesamtüberlebens, nicht erreichen (14,3 Monate für die Kombination vs. 12,8 Monate für Doxorubicin alleine), auch wenn die Kombination aus Doxorubicin plus Ifosfamid die Ansprechrate nahezu verdoppelte (27% vs. 14%) und das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant verbesserte (7,4 versus 4,6 Monate) – allerdings bei deutlich höherer Toxizität der Kombinationschemotherapie (2). Nach mehr als 40 Jahren Standard-Doxorubicin-Monotherapie ist die Erstlinientherapie in 2016 durch die Neuzulassung des Antikörpers Olaratumab revolutioniert worden. Olaratumab konnte in Kombination mit Doxorubicin zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten um nahezu 1 Jahr führen (3). In der Zweit- und Drittlinientherapie stehen mit Trabectedin (4), Pazopanib (5) und Eribulin (6) 3 Neuzulassungen mit signifikanter Aktivität und guter Verträglichkeit bei Subtypen von Weichgewebesarkomen zur Verfügung. Darüber hinaus werden wenige andere Substanzen bei bestimmten histologischen Subtypen eingesetzt wie beispielsweise Taxane bei Angiosarkomen oder Gemcitabin +/- Docetaxel vorzugsweise bei Leiomyo-sarkomen (7). Erst in jüngster Zeit wurden Daten zu innovativen Therapiekonzepten beispielsweise zu Angiogenese-Inhibitoren vorgelegt (8). Abbildung 1 zeigt eine vereinfachte schematische Darstellung der aktuellen Therapieoptionen beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten Weichgewebesarkom.

 
Abb. 1: Vereinfachte schematische Darstellung der aktuellen Therapieoptionen beim metastasierten Weichgewebesarkom.
Abb. 1: Vereinfachte schematische Darstellung der aktuellen Therapieoptionen beim metastasierten Weichgewebesarkom.


Weichgewebesarkome sind vor allem im lokal fortgeschrittenen und metastasierten Stadium durch eine ungünstige Prognose charakterisiert (9, 10). In der Mehrzahl der Fälle kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Tumorprogression oder zur Fernmetastasierung mit einer mittleren Überlebensdauer von etwa 12 Monaten. Daher besteht das wesentliche Therapieziel fortgeschrittener Stadien – also in der palliativen Situation – darin, die Überlebenszeit der Patienten durch Medikamente mit akzeptablen Nebenwirkungen und einer guten Lebensqualität für die Patienten zu verlängern. Hier wird insbesondere die Notwendigkeit der Entwicklung neuer, wirksamer Substanzen und Therapiestrategien deutlich (11).


Neue Substanzentwicklungen und laufende klinische Studien

Die Studienlandschaft in Europa wird einerseits durch die Sarkom-Studiengruppe, die Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) in der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) geprägt (http://www.eortc.org/research-groups/soft-tissue-and-bone-sarcoma-group/). Darüber hinaus haben sich in Europa zahlreiche nationale Studiengruppen herausgebildet und eigene Studienprotokolle entwickelt. Nationale Sarkomgruppen sind in Italien (Italian Sarcoma Group), Frankreich (Groupe Sarcome Français), Spanien (Grupo Español de Investigación de Sarcomas), Österreich (Sarcoma Platform Austria) und Skandinavien (Scandinavian Sarcoma Group) aktiv. In Deutschland stehen mit der Arbeitsgemeinschaft für Weichteilsarkome und Knochentumore der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. (AIO) sowie der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) 2 nationale Studiengruppen zur Verfügung. Aktuelle Projekte der AIO befassen sich mit der Wirksamkeit von Pazopanib gegenüber Pazopanib in Kombination mit Gemcitabin in der Zweitlinientherapie fortgeschrittener Weichgewebesarkome (PAPAGEMO; AIO-Studie 009 (12)) oder aber mit dem Einsatz von Systemtherapien in der Patientenpopulation > 60 Jahre. Neben der Untersuchung von Trofosfamid wird in der aktuellen AIO-Studie 010/GISG-05 (EPAZ) der Einsatz von Pazopanib gegenüber der Standard-Behandlung mit Doxorubicin bei Patienten, die älter als 60 Jahre sind, getestet (13). Fragestellungen mit vorwiegend interdisziplinärem Schwerpunkt werden von der GISG in zahlreichen frühen Phasen der klinischen Testung evaluiert. Das Portfolio abgeschlossener und laufender GISG-Studien umfasst unterschiedliche Aspekte in der Erforschung und Behandlung dieser seltenen Erkrankung (www.gisg.de). Beispielsweise wurde aufgrund der geringen, verfügbaren Evidenz zur Therapie von Patienten mit Desmoid-Tumoren die Behandlungsoption mit Imatinib geprüft (GISG-01 DESMOID (14, 15)). Kombinationstherapien wurden in Phase-I-Konzepten evaluiert (GISG-02 GEMYON (16)). Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung wurden radiologische Charakteristika und das radiologische Tumoransprechen analysiert (GISG-08 Y-IMAGE). Aufgrund des interdisziplinären Charakters der GISG sind sog. „cross-border“-Studien über mehrere Fachdisziplinen hinweg wie beispielsweise die Kombination von Radiotherapie und Angiogenese-Inhibitoren von großem Interesse (GISG-03 SUNRASE (17) und GISG-04 NOPASS (18)). Die gezielte Therapie von Angiosarkomen durch die Kombination von Taxanen und Pazopanib wird derzeit in einer binationalen Studie in Deutschland und Österreich evaluiert (GISG-06 EVA). Projekte zur Evaluierung der Lebensqualität in dieser Patientengruppe – hier gibt es bisher mehr oder weniger keine Daten – erfreuen sich großen Interesses (GISG-11 PazoQoL und GISG-12 YonLife (19)). Eine Studie zur Etablierung eines geriatrischen Assessments in der Patientenpopulation der > 60-Jährigen unter Behandlung mit Trabectedin in der Erstlinientherapie hat Anfang 2017 mit der Patientenrekrutierung begonnen (GISG-13 E-TRAB). In dieser Studie wird ein umfangreiches geriatrisches Assessment durchgeführt, das folgende Domains beinhaltet: Instrumental Activities of Daily Living (IADL), Mini Nutritional Assessment (MNA), Charlson Comorbidity Index (CCI), Geriatric Depression Scale, Time up and Go. Der prädiktive Wert zweier unterschiedlicher geriatrischer Screening-Instrumente (G8, CARG prediction tool) hinsichtlich ungeplanter Hospitalisierung, des Auftretens von Grad-4-Toxizitäten und des frühzeitigen Tods während der ersten 6 Monate werden zudem untersucht (20). Zusätzlich erfolgt eine explorative Analyse zu Patient Reported Outcomes (PRO) mittels des EORTC-QLQ-C30-Fragebogens sowie 18 ausgewählten Themenbereichen der PRO-CTCAE-Fragen an den Patienten (21). Die GISG entwickelt eigene Therapieprotokolle, beteiligt sich aber auch an internationalen Studien und nutzt internationale Verbindungen zu Forschungs- und Studiennetzwerken. So ist die GISG-06-Studie ein eigenständig entwickeltes Projekt in Kooperation mit der österreichischen Sarkomgruppe (S.P.A.), die GISG-07 eine Kooperation mit der Spanischen Gruppe für Sarkom-Forschung (GEIS) und die GISG-08 ein pan-europäisches Kooperationsprojekt. GISG-13 läuft als D.A.CH.-Projekt unter Einbeziehung von Zentren und Patienten aus Deutschland, Österreich und der deutschsprachigen Schweiz.
 
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