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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2011

Metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom: Die gute Verträglichkeit von Vinorelbin/Trastuzumab spricht eindeutig für einen Einsatz in der Erstlinientherapie

Interview mit Prof. Dr. Volker Heinemann, München

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Prof. Dr. Volker Heinemann, München

Herr Professor Heinemann, worin sehen Sie den größten Vorteil der Kombination Vinorelbin/Trastuzumab beim HER2-positiven metastasierten Brustkrebs?

Aus der HERNATA-Studie geht klar hervor, dass die Remissionsraten mit Docetaxel/Trastuzumab und Vinorelbin/Trastuzumab identisch sind. Die Zeit bis zur Tumorprogression ist zwar nicht signifikant unterschiedlich, im Trend aber auch unter Vinorelbin/Trastuzumab verbessert. Das Gleiche gilt für das Gesamtüberleben mit im Median 35,7 Monaten unter Docetaxel/Trastuzumab und 38,8 Monaten unter Vinorelbin/Trastuzumab.

Man muss allerdings bedenken, dass es sich bei der HERNATA-Studie vom Design her um eine Überlegenheitsstudie handelt, die den Nachweis der Überlegenheit von Docetaxel/Trastuzumab erbringen sollte. Diesbezüglich ist die Studie eine Negativ-Studie. Andererseits hat die Studie nicht die erforderliche Fallzahl, um eine Nichtunterlegenheit festzulegen, so dass wir im Moment nicht formulieren können, dass Vinorelbin/Trastuzumab dem Docetaxel/Trastuzumab nicht unterlegen ist. Das sind die Fakten. Wir sehen allerdings, dass beide Medikamente im Moment gleichauf sind.

Das ist aber nur die eine Seite. Der wichtigere Aspekt ist in meinen Augen die Toxizität. Bei den Akuttoxizitäten ist insbesondere die signifikant niedrigere Hämatotoxizität (Grad 3-4 Leukopenie und febrile Neutropenie) von Vinorelbin zu betonen. Wichtig scheint mir, dass Vinorelbin im Gegensatz zu Docetaxel kaum eine Alopezie verursacht. Eine langfristige Gabe von Docetaxel kann darüber hinaus zu Nagelveränderungen, Augentränen, sensorischer Neuropathie und Flüssigkeitsretentionen führen. Alles Dinge, die sich z.T. nur langsam zurückentwickeln, so dass die Patientinnen auch in der Secondline häufig schlechter zu behandeln sind. Die geringere Toxizität von Vinorelbin spiegelt sich auch in der Zeit bis zum Versagen der Therapie wider. Die Time to treatment failure (TTF) war signifikant länger in der Vinorelbin-Gruppe, da weniger Patienten die Therapie abbrechen mussten.

Patientinnen mit einer HER2-positiven Erkrankung leben ja mittlerweile im Median 36-39 Monate. Da stellt sich für mich immer die Frage, muss ich einer Patientin in dieser frühen Phase während einer Behandlungsdauer von 5-6 Monaten die höhere Toxizität von Docetaxel zumuten?

In einer Phase-II-Studie konnte gezeigt werden, dass die Kombinationen i.v. Vinorelbin und oral Vinorelbin plus Trastuzumab ebenfalls hoch effektive Regime sind. Sind beide Formulierungen in ihrer Effektivität vergleichbar?

Diese Phase-II-Studie mit 42 Patientinnen, die Sie erwähnen, haben wir in Annals of Oncology publiziert. Das Applikationsregime für Vinorelbin unterschied sich darin etwas von dem in der HERNATA-Studie. Wir haben in unserer Studie das Medikament an den Tagen 1, 8 und 15 innerhalb eines 3-Wochenregimes verabreicht, während in der HERNATA-Studie Vinorelbin an den Tagen 1 und 8 gegeben worden ist. Auch die Dosierung war unterschiedlich. In der HERNATA-Studie erhielten die Patientinnen 30-35 mg/m2 i.v., wir haben 25 mg/m2 i.v. an Tag 1 und 60 mg/m2 der oralen Formulierung an den Tagen 8 und 15 gegeben.

Die Daten unserer Studie decken sich hinsichtlich der Remissionsrate mit denen einer größeren Anzahl von weiteren Phase-II-Studien. Die Remissionsrate lag in unserer Studie bei 70% mit einer kompletten Remissionsrate von knapp 19%. In HERNATA lag die Remissionsrate bei ca. 60%. Die Zeiten bis zur Tumorprogression und die Gesamtüberlebenszeiten waren in unserer Studie und in der HERNATA-Studie sehr ähnlich. Somit haben wir aufgrund der konsistenten Daten gute Hinweise darauf, dass die orale Applikation von Vinorelbin an den Tagen 8 und 15 nach i.v.-Gabe an Tag 1 äquieffektiv ist, auch wenn wir dies nicht in einer randomisierten Studie belegt haben.

Ist ein Wechsel von i.v. auf oral und umgekehrt von oral auf i.v. problemlos möglich – und worin sehen Sie den besonderen Vorteil des oralen Regimes?

In meinen Augen kann man prinzipiell überlegen, das Regime zu wechseln, insbesondere, wenn die Patienten mobil sein wollen, einen Urlaub planen oder einen Wohnort haben, der weiter weg vom Zentrum liegt. In diesen Fällen ist die wöchentliche Applikation i.v. von Vinorelbin immer ein Problem, ebenso wie auch bei älteren Menschen. Die orale Applikation steigert die Selbständigkeit von Patienten und die Unabhängigkeit vom Zentrum.

Es gibt aber auch immer Kehrseiten. Kritisch anzumerken ist, dass Patientinnen mit der oralen Form von Vinorelbin hin und wieder Magenbeschwerden entwickelt haben. Aber insgesamt wurde das Medikament gut angenommen. Prinzipiell begrüßen Patientinnen die orale Formulierung.

Wo liegen die Probleme bei der Therapie mit Vinorelbin/Trastuzumab?

Vinorelbin plus Trastuzumab ist nicht zur Erstlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms zugelassen. Die Kombination wurde nicht gegen Vinorelbin getestet. Diese Daten fehlen. Ich gehe auch nicht davon aus, dass die Registrierung angestrebt wird, wir uns mit Vinorelbin/Trastuzumab somit im Off-label-Bereich befinden und auch auf Dauer im Off-label-Bereich befinden werden.

Die HERNATA-Studie bestätigt auf allen Ebenen die hohe Effektivität von Vinorelbin/Trastuzumab in Hinsicht auf TTP, Remission und Gesamtüberleben sowie Einjahresüberleben und zieht gleich zu allem, was zu den zugelassenen Medikamenten publiziert worden ist, nämlich Docetaxel und Paclitaxel.

Die AGO hat in der letzten Sitzung die Kombination Trastuzumab/Vinorelbin als Firstline-Therapie beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom in den Leitlinien mit ++ bewertet. Was ist Ihre Meinung dazu?

Ich begrüße die Bewertung der AGO von Vinorelbin/Trastuzumab mit ++. Ich unterstütze das und es bestimmt meinen klinischen Alltag. Für mich spielt die Kombination Taxan plus Trastuzumab im täglichen klinischen Alltag seither eine deutlich geringere Rolle.

Gibt es Probleme mit dem Off-label-Einsatz?

In unserem Zentrum haben wir bisher keine Probleme damit gehabt. Auf dem Boden der breiten Publikationsebene auf Phase-II- und Phase-III-Ebene sowie aufgrund des positiven AGO-Votums haben wir eine sehr solide Argumentationslinie, die man im Einzelfall zusätzlich mit dem Allgemeinzustand und den Wünschen der Patientinnen untermauern kann.

Wann ist der Einsatz von Docetaxel/Trastuzumab zu erwägen?

Nach den Subgruppenanalysen der HERNATA-Studie hatten Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Status eher von Docetaxel profitiert, während Patientinnen mit positivem Hormonrezeptorstatus eher einen Nutzen von Vinorelbin hatten.

Docetaxel ist ein hocheffektives Medikament. Wenn Patienten sich in einer Notfallsituation befinden, gleichzeitig auch Hormonrezeptor-negativ sind, könnte man sich überlegen, Docetaxel einzusetzen.

Trotzdem möchte ich meinen Patienten gerade in der Erstlinientherapie die Stigmatisierung durch Haarausfall, Nagelveränderungen oder die Augentoxizität ersparen. Da Vinorelbin keinen Haarausfall verursacht, bleibt auch das Selbstbild der Frau viel besser erhalten.

Vielen Dank für das Gespräch!
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