Sonntag, 20. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
Fachinformation
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
24. Juni 2013

Management induzierter Hautreaktionen unter anti-EGFR-Therapie

R.-D. Hofheinz, Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim, Universitätsmedizin Mannheim, J. Hassel, Universitätsklinikum Heidelberg, Hauttumorzentrum, K. Potthoff, Universitätsklinikum Heidelberg Abt. Radioonkologie und Strahlenthera

Hautreaktionen sind die häufigste Nebenwirkung einer Therapie mit einer gegen den EGF-Rezeptor (epidermal growth factor receptor) gerichteten Substanz. Viele Daten deuten an, dass die Schwere der Hautreaktionen unter der EGFR-Blockade mit einem besseren Ansprechen und einem verlängerten progressionsfreien Überleben korreliert, es ist bislang jedoch unklar, ob es sich dabei nicht um einen prognostischen statt prädiktiven Effekt handelt (1-6). Zweifelsohne kompromittieren diese Hautreaktionen die Haut-bezogene Lebensqualität der betroffenen Patienten. Darüber hinaus kann die insuffiziente Therapie die Gefahr der Komplizierung und Superinfektion bergen. Mitunter sind dann Therapiemodifikationen oder Therapieabbrüche notwendig. Für die Prophylaxe und Behandlung kutaner Nebenwirkungen von anti-EGFR-Therapien gibt es eine Reihe wirkungsvoller Maßnahmen und Medikamente, die inzwischen beispielsweise auch Eingang in die ESMO-Guidelines 2012 zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms gefunden haben (7). Durch eine Prophylaxe mit einem oralen Antibiotikum können Häufigkeit und Schwere der Hautnebenwirkungen reduziert werden (8-11); reaktive Maßnahmen zur erfolgreichen Behandlung stehen ebenfalls zur Verfügung. Der folgende Beitrag beschreibt die Erscheinungsformen, Genese, Prophylaxe und Behandlung von Hautnebenwirkungen unter EGFR-Inhibitor-Therapien.

Anzeige:
 
 

Gegen den EGF-Rezeptor gerichtete Substanzen sind bei vielen fortgeschrittenen soliden Tumoren etablierte Therapieoptionen. EGFR-Inhibitoren (EGFR: epidermal growth factor receptor) werden eingesetzt bei kolorektalen Karzinomen (Cetuximab, Panitumumab), bei Kopf-Hals-Tumoren (Cetuximab in Kombination mit Radiotherapie), beim Pankreaskarzinom (Erlotinib kombiniert mit Gemcitabin), beim Lungenkrebs (Erlotinib, Gefitinib) sowie beim Mammakarzinom (Lapatinib kombiniert mit Capecitabin).

Insgesamt weisen die Inhibitoren des EGFR ein im Vergleich zu konventionellen Chemotherapeutika günstiges Nebenwirkungsprofil mit geringer Hämatotoxizität auf (12-16). Ihre häufigste Nebenwirkung sind Haut-bezogene Toxizitäten, die bei 40-90% der Patienten auftreten. Sie beeinträchtigen die Compliance der Patienten und mindern deren Haut-bezogene Lebensqualität. Eine Meta-Analyse von vier randomisierten Studien (8, 9, 11, 17) legt nahe, zur Prophylaxe orale Antibiotika einzusetzen. Die prophylaktische Therapie mit oralen Antibiotika kann dieser Meta-Analyse (18) zufolge das relative Risiko, unter EGFR-Inhibitoren einen schweren Hautausschlag zu entwickeln, um 42 bis 77% reduzieren.

Pathogenese

EGFR werden nicht ausschließlich von proliferierenden Tumoren exprimiert, sondern auch von proliferierenden undifferenzierten Keratinozyten der epidermalen Basalzellschicht, den Fibroblasten der Haut, von Haarfollikeln und Schweißdrüsen (19, 20). Die Blockade der Rezeptoren auch im genannten gesunden Gewebe ist ursächlich für die kutanen Nebenwirkungen unter anti-EGFR-Therapie. Sie verursacht eine Dysregulation der Homöostase zunächst im Bereich der Basalzellschicht der Haut (21). Die Expression des negativen Wachstumsregulators p27Kip1 in Keratinozyten erhöht sich, die Apoptose-Rate steigt und die Keratinozyten-Differenzierung nimmt zu. Eine weitere Erklärung für die kutanen Nebenwirkungen ist ein verändertes Follikelwachstum, das die Mikroflora in der Haut stört, worauf es in der Folge zu einer Inflammation kommt.

Inzidenz


Kutane Nebenwirkungen sind ein Klasseneffekt der EGFR-Inhibitoren. Hauttoxizitäten in Form eines akneiformen Exanthems treten bei bis zu 90% der mit anti-EGFR-Therapien behandelten Patienten auf. Überwiegend sind die Hautreaktionen mild ausgeprägt.

Die vom amerikanischen National Cancer Institute (NCI) im Katalog der Common Toxicity Criteria (CTC) aufgeführten Gradierungskriterien berücksichtigen hauptsächlich die befallene Körperoberfläche, aber nicht die Erscheinungsform der Effloreszenzen (z.B. das Ausmaß des Befalls im Gesicht, den Schweregrad der Papel-/Pustelbildung etc.; vgl. Tab. 1) (22). Die Gradierung des Akne-ähnlichen Hautausschlages mithilfe der NCI-CTC-Kriterien ist einer Umfrage zufolge zudem sehr heterogen (23).
 

Tab. 1: Schweregradeinteilung von kutanen Nebenwirkungen nach National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) Version 4.03 (22).
 

Andere Gradierungssysteme versuchen hier eine optimierte Beurteilung, wie z.B. der sogenannte WoMo-Score (24). Durch diesen Score wird die Flächenausdehnung der Hautläsionen am Körper und im Gesicht separat bewertet. Zusätzlich gehen in die Bewertung die Erythem-Intensität, Erythem-Verteilung, das Ausmaß von Papeln, Pusteln und Schuppung/Krusten mit ein. Bei einem Gesamt-Score zwischen 0 und 20 werden die akneähnlichen Hautveränderungen als leichte, von 21 bis 40 als mittelgradige und über 40 als schwere Exantheme klassifiziert (24). Für eine optimierte (Verlaufs-)Beurteilung etwa in klinischen Studien kann dieser Score empfohlen werden.

Häufigkeit, Art und Schwere der kutanen Nebenwirkungen sind abhängig von der Dauer der Therapie und dem eingesetzten EGFR-Inhibitor sowie von patientenspezifischen Faktoren. Schwere Hautreaktionen scheinen häufiger unter monoklonalen Antikörpern aufzutreten (12-25%), während sie unter Tyrosinkinaseinhibitoren etwas seltener sind (2-9%) (25-29). Insgesamt scheint das Risiko für Hautnebenwirkungen bei Männern höher zu sein als bei Frauen.

Erscheinungsformen einer anti-EGFR-Therapie bedingten Hautreaktion

Als Reaktionen unter Einsatz von EGFR-spezifischen Tumortherapien treten an der Haut variable klinische Bilder auf, die zudem oft eine zeitliche Dynamik aufweisen (Abb. 1). Das früheste und häufigste Erscheinungsbild ist das akneiforme Exanthem. Es betrifft die seborrhoischen Areale (Gesicht, vordere und hintere Schweißrinne, bisweilen die Kopfhaut) und zeigt sich als follikuläre erythematöse Papeln und Pusteln. Im Gegensatz zur Akne ist diese Hautveränderung nicht mit Komedonen assoziiert und gewöhnlich zunächst steril. Sie tritt in der Regel innerhalb der ersten drei Behandlungswochen auf und kann mit Juckreiz und Spannungsgefühl einhergehen.
 

Abb. 1: Zeitlicher Verlauf der kutanen Nebenwirkungen unter einer EGFR-Inhibitor-Therapie (30).
 

Oft kommt es binnen 1-2 Wochen nach dieser ersten und recht charakteristischen Phase zur Ausbildung einer flächigen Schuppenkruste in den betroffenen Arealen, die sich bisweilen auch als gelbliche Verkrustung zeigt. Die Ablösung dieser Schuppenkrusten dauert ca. eine Woche. Es kommt dann eine atrophe, erythematöse und hoch empfindliche Epidermis zum Vorschein, die sich erst binnen einer bis zwei Wochen wieder regeneriert.

Nach mehrwöchiger Therapie wird bei den meisten Patienten die Haut zunehmend empfindlicher gegenüber mechanischer Reizung. Die Haut wird dünn, trocken, rissig, die Patienten klagen über Juckreiz und eine erhöhte Lichtempfindlichkeit. Ein Teil der Patienten entwickelt aufgrund des Elastizitätsverlustes der Epidermis Rhagaden an Fingern oder Zehen, die schmerzhaft sind. Weitere therapieassoziierte Effekte betreffen die Nägel. Im Gegensatz zu den Hautveränderungen, die relativ zeitnah nach Aufnahme der Therapie auftreten, geht den Nagelveränderungen eine mindestens 2-monatige Therapie voraus.

Sämtliche Hautveränderungen bilden sich nach Therapieende üblicherweise vollständig zurück.

In klinischen Studien konnte für mehrere anti-EGFR-Therapien bei verschiedenen Tumorentitäten gezeigt werden, dass Auftreten und Schwere papulopustulöser Exantheme (Rash) in den ersten Wochen einer EGFR-Inhibitor-Therapie mit einem besseren Ansprechen auf die Therapie korrelieren (1-6). In der randomisierten Phase-III-Studie CRYSTAL hatten Patienten aus der Cetuximab/FOLFIRI-Gruppe mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, die einen frühen akneähnlichen Rash entwickelten (n=207), eine längere mediane Gesamtüberlebenszeit als die Patienten (n=101), die keinen Rash unter Cetuximab entwickelt hatten (26,4 vs. 19,1 Monate) (6). Diese Beobachtungen wurden in einer Vielzahl weiterer Studien gemacht, es ist bislang jedoch nicht klar, ob es sich dabei um einen prädiktiven Effekt handelt oder ob es sich lediglich um einen prognostischen Effekt handelt, d.h. Patienten mit einer ohnehin schlechten Prognose entwickeln einen geringen oder keinen Ausschlag. Für die letztgenannte Beobachtung spricht, dass auch in der Gruppe von Patienten mit einem KRAS-mutierten Kolonkarzinom, die mit einer (in diesem Falle) unwirksamen Antikörpertherapie gegen EGFR behandelt wurden, der Akne-ähnliche Hautausschlag mit der Prognose gut korrelierte.

Prophylaxe und Therapie von Hautreaktionen unter anti-EGFR-Therapie

Es sind bislang leider nur wenige kontrollierte Studien publiziert worden, in denen Maßnahmen zur Prophylaxe und Therapie kutaner Nebenwirkungen unter EGFR-Inhibitoren untersucht wurden. Die meisten Behandlungsempfehlungen basieren auf Fallberichten und nicht randomisierten Studien sowie Studien mit kleiner Patientenzahl und auf Analogieschlüssen. Nichtsdestotrotz sind in der Literatur mittlerweile zahlreiche Publikationen mit Konsensus-Empfehlungen zu finden (30-34).

Generell ist es wichtig, die Patienten schon im Vorfeld über die möglichen Nebenwirkungen aufzuklären und ihnen frühzeitig eine Prophylaxe und bei dem ersten Auftreten eine frühzeitige reaktive Therapie anzubieten. Dadurch kann die Therapietreue optimiert werden. Eine Umfrage unter Onkologen und Dermato-Onkologen in Deutschland ergab, dass bei einer schweren Hautreaktion 32% der behandelnden Ärzte die anti-EGFR-Therapie unterbrechen und 76% die Dosis modifizieren (23).

Orale Antibiose


Nach den Ergebnissen von vier randomisierten Studien (8-11) (Tab. 2) kann eine prophylaktische orale Antibiotikatherapie die Häufigkeit schwerer Hautreaktionen vermindern und die Haut-bezogene Lebensqualität der Patienten verbessern und sollte deshalb bei Patienten, die mit einer EGFR-Therapie behandelt werden, erwogen werden. Diese Empfehlung findet sich auch in den aktuellen ESMO-Consensus-Guidelines zur Behandlung von Patienten mit kolorektalem Karzinom wieder (7). Nach einer Meta-Analyse reduzieren orale Antibiotika als prophylaktische Maßnahme das relative Risiko, einen schweren Hautausschlag unter EGFR-Inhibitoren zu entwickeln, um 42 bis 77% (18).
 

Tab. 2: Ergebnisse aus randomisierten klinischen Studien zur Prophylaxe des akneiformen Exanthems mit oralen Antibiotika.
 

Zur oralen Antibiotika-Therapie als Prophylaxe von Hautreaktionen unter EGFR-Inhibitor-Therapie wird Doxycyclin 100-200 mg/Tag für 6-8 Wochen empfohlen. Grundlage hierfür sind die randomisierten Studien von Lacouture und Deplanque (10,11). In der Studie von Scope et al. (8) erwies sich auch die prophylaktische Anwendung von Minocyclin in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 8 Wochen als effektiv zur Reduktion des Skin Rash.

Doxycyclin scheint ein etwas vorteilhafteres Sicherheitsprofil zu besitzen, insbesondere für Patienten mit einer renalen Dysfunktion, während Minocyclin eine geringere photosensibilisierende Wirkung hat und möglicherweise bei einer Therapie mit Cetuximab und Strahlentherapie zu bevorzugen ist.

Eine weitere Option zur Prophylaxe bietet Tetracyclin, das in einer randomisierten Studie in einer Dosis von 2x 500 mg/Tag über 4 Wochen verabreicht, ebenfalls Hautreaktionen vom Schweregrad 2 reduzierte (9).
 

Tab. 3: Ergebnisse aus Beobachtungsstudien zur prophylaktischen Anwendung von Vitamin-K1-Creme.
 

Basispflegemaßnahmen und Vitamin-K1-Creme

Die ESMO-Consensus-Guidelines empfehlen für die Prophylaxe von EGFR-Inhibitor-induzierten Hautreaktionen als Basis die Pflege mit einer feuchtigkeitsspendenden Creme sowie Sonnenschutzcreme (7). Eine US-amerikanische randomisierte Studie (N05C4) (35) konnte nachweisen, dass die prophylaktische Anwendung von Sonnenschutzcreme mit einem hohen Lichtschutzfaktor (LSF) die Inzidenz höhergradiger Hautreaktionen deutlich reduziert (Grad 2 oder > 50% der Körperoberfläche: 33% vs. 52%; p=0,06). Es sollte darauf geachtet werden, dass Sonnenschutzcreme mit einem LSF ≥ 25 angewendet wird.

Zusätzlich zu den Studien, die die Effektivität von prophylaktischer oraler Antibiose sowie Sonnenschutz zur Verringerung höhergradiger Hautreaktionen untersuchten, liegen Ergebnisse aus Beobachtungsstudien zur prophylaktischen Anwendung von Vitamin-K1-Creme vor (36-38). Im historischen Vergleich zeigen diese Untersuchungen, dass auch die zweimal tägliche prophylaktische Anwendung von Vitamin-K1-Creme (0,1%) einen Effekt auf die Reduktion höhergradiger Hautreaktionen zu haben scheint. Der Effekt von Vitamin K beruht auf der Rekonstituierung des EGFR in der Haut (39).

Die klinische Wirksamkeit von Vitamin-K1-haltiger Creme zur Prophylaxe Cetuximab-induzierter Hautreaktionen wird derzeit in Deutschland in einer konfirmatorischen multizentrischen Studie untersucht: Die Placebo-kontrollierte, doppelblinde und randomisierte zweiarmige Phase-II-Studie EVITA (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01345526) evaluiert die präemptive Therapie der Cetuximab-bedingten Hauttoxizität mit Doxycyclin +/- Vitamin K1 bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) vom KRAS-Wildtyp, die in der Firstline mit Cetuximab und FOLFIRI behandelt werden. Die Studie rekrutiert seit Mai 2011, geplant ist die Rekrutierung bis April 2014.

Therapie in der Frühphase: akneiformes Exanthem

Die Therapieempfehlungen des akneiformen Exanthems orientieren sich an der Ausprägung (mild, moderat, schwer) und sind in Abbildung 2 dargestellt.
 

Abb. 2: Therapieempfehlungen des akneiformen Exanthems unter bestehender Therapie mit Cetuximab.
 

Falls Antibiotika nicht prophylaktisch gegeben werden, so sollten sie frühstmöglich bei Auftreten eines Rash eingesetzt werden. Zum Einsatz kommen Tetracyclin, Doxycyclin oder Minocyclin. Orale Antibiotika wie Doxycyclin in einer Dosierung von 100 bis 200 mg/Tag oder Minocyclin 100 mg/Tag haben nach Kriterien der Evidenz-basierten Medizin wie oben beschrieben somit den höchsten Empfehlungsgrad.

Anstelle oder zusätzlich zur systemischen Antibiose sind lokale Antibiotika zweimal täglich eine Option (z.B. Erythromycin 2% Creme, Nadifloxacin 1% Creme, Metronidazol 0,75% Creme, alternativ Vitamin-K1-haltige Creme 0,1% 2x tägl.).

Topische Antibiotika wie Metronidazol, Erythromycin oder Nadifloxacin werden als wirksam erachtet, wenn sie frühzeitig eingesetzt werden. Welchem Antibiotikum der Vorzug gegeben werden sollte, ist nicht aus klinischen Studien ableitbar. Im Rahmen der Arbeitsgruppe Lebensqualität und PRO der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) wird derzeit der prophylaktische Einsatz von lokalem Erythromycin im Vergleich mit oralem Doxycyclin 2x 100 mg pro Tag bei Patienten, die eine Panitumumab-Behandlung "im label" beginnen, untersucht (AIO LQ 0110).

In einer nicht-kontrollierten Follow-up-Studie mit 29 Patienten, die unter Cetuximab ein akneiformes Exanthem entwickelt hatten, besserten sich die Hauteffloreszenzen signifikant durch eine sechswöchige, einmal tägliche topische Anwendung von Nadifloxacin- und Prednicarbat-Creme (40).

Der Einsatz topischer Kortikosteroide wird kontrovers diskutiert, da die Ergebnisse hierzu nicht konsistent sind. Beim Einsatz von lokalen Kortikosteroiden sollte insbesondere im Gesicht darauf geachtet werden, dass sie nicht länger als 1-2 Wochen angewendet werden.

Der topische Immunmodulator Pimecrolimus, der zur Therapie verschiedener Formen des atopischen Ekzems eingesetzt wird, hatte in einer prospektiven randomisierten Studie mit 24 mCRC-Patienten mit Cetuximab-induziertem Rash keinen klinisch bedeutsamen Effekt gezeigt (41).

Bei einem schweren akneiformen Exanthem muss eine Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung der anti-EGFR-Therapie in Erwägung gezogen werden. Die Hautmanagement-Therapie erfolgt zunächst analog wie bei moderaten Hautreaktionen. Insbesondere in der Therapie dieser Hauterscheinungen nicht erfahrene Kollegen sollten bei Vorliegen eines schweren Akne-ähnlichen Ausschlags unbedingt einen Dermatologen zu Rate ziehen.

Therapie von Sonderfällen


Akneiformes Exanthem mit Schuppung und Krusten

Zur Therapie des akneiformen Exanthems mit Schuppung und Krusten wird als Basis eine rückfettende Hautreinigung empfohlen, eine feuchtigkeitsspendende Hautpflege und die Anwendung topischer Antibiotika (z.B. Nadifloxacin). Bei einer Superinfektion ist eine systemische Antibiose nach Antibiogramm indiziert. Optionen sind Flucloxacillin und Amoxicillin/Clavulansäure.

Befall der Kopfhaut

Bei Befall der Kopfhaut sind mittelstark bis stark wirksame topische Glukokortikoide angezeigt. Optionen sind Prednicarbat, Betamethason oder Mometason. Serokrusten auf der Kopfhaut können durch Ölbäder oder Olivenöl gelöst werden.

Therapieempfehlungen in der Spätphase

Allgemeine Pflegemaßnahmen

In der Spätphase sollten zur Reinigung der Haut lauwarmes Wasser und seifenfreie, pH5-neutrale Bade- und Duschzusätze verwendet werden. Zur Hautpflege eignen sich parfümfreie, rückfettende Urea-haltige Pflegeprodukte für trockene Haut, bei starker Hauttrockenheit Fettsalbe. Wichtig ist der Lichtschutz mit einer Sonnenschutzcreme mit einem Lichtschutzfaktor ≥ 25, der mindestens 30 Minuten vor Sonnenexposition aufgetragen wird.

Xerosis cutis


Eine abnormale Keratinozytendifferenzierung, ausgelöst durch die EGFR-Inhibitoren, führt zu einem veränderten Stratum corneum (Hornschicht) mit vermindertem Loricrin. Loricrin ist der Hautbestandteil des sog. "cornified envelope", einer ca. 15 nm dicken, dichten und sehr schwer löslichen Struktur an der inneren Seite der Zellmembran der Korneozyten, die eine protektive Barriere gegen die Umwelt bildet.

Bei milder Ausprägung ohne Ekzem sollten die Patienten Duschöle verwenden und für den Körper feuchtigkeitsspendende und rückfettende harnstoffhaltige Hautlotionen (5-10% Urea). Bei milder Ausprägung mit Ekzem wird die gleiche Basishautpflege bei Xerosis cutis ohne Ekzem empfohlen sowie schwach wirksame topische Glukokortikoide über einen Zeitraum von 1-2 Wochen (z.B. Hydrocortison-Salbe 1%). Bei schwerer Ausprägung mit Ekzem kommen stark wirksame topische Glukokortikoide zum Einsatz.

Pruritus

Bei milder Ausprägung eignen sich zur Juckreizlinderung Feuchtigkeitscremes und Lotionen mit Urea oder Polidocanol. Bei moderat ausgeprägtem Juckreiz sollten zusätzlich zu Feuchtigkeitscremes orale Zweitgenerations-H1-Antihistaminika eingesetzt werden. Optionen sind Dimetinden, (Levo)Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Clemastin. Bei starkem Pruritus werden zusätzlich mittelstark wirksame topische Glukokortikoide empfohlen, z.B. Prednicarbat-Creme 0,25%, die jedoch nicht länger als 1-2 Wochen angewandt werden sollen.

Rhagaden/Fissuren


Rhagaden und Fissuren treten vor allem an Fingerkuppe, Großzehe, Ferse, Finger- und Zehengelenken auf. Milde, nicht schmerzhafte Rhagaden heilen in einem feuchten Okklusivmilieu leichter und schneller ab als mit trockener Wundbehandlung. Optionen sind Hydrokolloid-Verbände oder Dexpanthenol-Verband (über Nacht belassen). Bei hartnäckigen Fissuren kann eine Touchierung mit Silbernitratlösung hilfreich sein oder es kann ein Versuch mit Gewebekleber unternommen werden, der bei Raumtemperatur schnell härtet und zu einem raschen Wundverschluss führt. Der Film löst sich nach der Wundheilung von selbst ab.

Paronychien

Nach mehrmonatiger EGFR-Inhibitor-Behandlung können Entzündungen der Nagelränder auftreten, teilweise einhergehend mit Hypergranulationen. Meist sind Großzehe oder Daumennagel betroffen.

Wichtig ist hier die Prophylaxe durch Nagel- und Fußpflege. Allgemeine Empfehlungen zur Prophylaxe: Die Patienten sollten Nägel gerade, nicht rund schneiden, Manipulationen (z.B. Nägel kauen oder Nagelhaut beschneiden) und enge Schuhe meiden.

Zu den Basismaßnahmen bei mild und moderat/schwer ausgeprägten Formen gehört die Desinfektion mit antiseptischen Bädern oder eine antiseptische Lokaltherapie mit Povidon-Iod Salbe. Bei starken Schmerzen wird die Gabe von nichtsteroidalen Entzündungshemmern (NSAID) empfohlen.

Mild ausgeprägte Paronychien werden ggf. mit Cephalosporinen oder Chinolon behandelt, bei Verdacht auf eine Nagelmykose wird topisch Ciclopirox angewendet. Bei moderater/schwerer Ausprägung sollte nach Antibiogramm eine orale Antibiose erfolgen, z.B. mit Cephalosporin oder einem Chinolon (z.B. Ciprofloxacin) oder je nach Keimspektrum eine orale Antimykose, z.B. mit Fluconazol (42). Patienten mit moderat/schwer ausgeprägten Paronychien sollten in der Dermatologie vorgestellt werden.

Empfehlungen bei Kombination mit einer Strahlentherapie

In Kombination von Cetuximab und Strahlentherapie kann es zu einer Kollisionsdermatose kommen. Dabei handelt es sich um eine Überlagerung von Strahlendermatitis und Cetuximab-induzierten Hautnebenwirkungen, vor allem dem akneiformen Exanthem. Ab 20 Gy ist mit einer geringgradigen, akuten radiogenen Dermatitis zu rechnen, ab 50 Gy mit einer ausgeprägten Radiodermatitis.

Die allgemeinen Empfehlungen zur Prophylaxe von radiogener Dermatitis beinhalten:
- Sonnenschutz verwenden (LSF ≥ 25), keine direkte Sonneneinwirkung
- Duschen mit lauwarmem statt heißem Wasser, keine Vollbäder
- Seifenfreie/pH5-neutrale Hautreinigung beim Händewaschen und Duschen
- Keine mechanische Reizung

Empfehlungen zur Prophylaxe der Kollisionsdermatose:
- Sonnenschutzcreme mit LSF ≥ 25
- Parfümfreie, feuchtigkeitsspendende Cremes bzw. Lotionen
- orale Antibiose ab Beginn der EGFR-Inhibitor-Therapie mit Minocyclin 100 mg/Tag, das weniger photosensibilisierend ist als Doxycyclin.

Cave: Bei Anwendung von Sonnenschutzcreme und Cremes bzw. Lotionen ist stets ein Abstand zur Radiatio von ≥ 2 Stunden zu berücksichtigen.

Zur Behandlung des radiogenen Erythems wird im Gesicht 2x täglich Dexpanthenol Salbe angewendet und am Körper 2x täglich Dexpanthenol Lotion. Auch hier ist stets ein Abstand zur Radiatio von ≥ 2 Stunden zu berücksichtigen.

Das akneiforme Exanthem wird gemäß Stufenplan behandelt (s.o.). Für die lokale Wundversorgung werden Eosin und zusätzlich Hydrokolloid-Verbände verwendet, zum Lösen von Serokrusten Ölbäder, ggf. lokal Olivenöl.

Fazit

Für die Therapie der anti-EGFR-induzierten Hautreaktion stehen wirkungsvolle Maßnahmen zur Verfügung. Die reaktive Behandlung ist notwendig, um die Therapietreue der Patienten zu fördern, um Dosismodifikationen zu vermeiden und damit die Durchführung einer effektiven anti-EGFR-Therapie zu sichern.

Eine Prophylaxe mit oralen Antibiotika über 6-8 Wochen kann Schwere und Häufigkeit des akneiformen Exanthems um etwa die Hälfte reduzieren und sollte deshalb immer erwogen werden. Ob die prophylaktische Anwendung von Vitamin-K1-Creme zusätzlich zu oralen Antibiotika Hautreaktionen, die durch anti-EGFR-Therapien induziert wurden, vermindern kann, wird derzeit in einer klinischen Studie untersucht.

 

Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz

Universitätsklinikum Mannheim
Interdisziplinäres Tumorzentrum Mannheim (ITM)
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim

E-Mail: Ralf-Dieter.Hofheinz@medma.uni-heidelberg.de



Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich unter https://cme.journalonko.de



Literaturhinweise:
(1) Peréz-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol 2005; 23:5235-5246.
(2) Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353:123-132.
(3) Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25:1960-1966.
(4) Van Cutsem E, Vervenne WL, Bennouna J, et al. Rash as a marker for the efficacy of gemcitabine plus Erlotinib-based therapy in pancreatic cancer: Results from the AViTA study. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009, abstract #117.
(5) O’Byrne K, Pereira JR, von Pawel J, et al. Molecular and clinical biomarkers of outcome with cetuximab: Data from the phase III FLEX study in non-small cell lung cancer (NSCLC). ECCO/ESMO 2009; abstract/poster #9160.
(6) Van Cutsem E, Köhne CH, Lang I, et al. Cetuximab Plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: Updated Analysis of Overall Survival According to Tumor KRAS and BRAF Mutation Status. J Clin Oncol 2011; 29(15):2011-9.
(7) Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al, ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516.
(8) Scope A, Agero AL, Dusza SW, et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption. J Clin Oncol 2007; 25:5390-5396.
(9) Jatoi A, Rowland K, Sloan JA, et al. (2008) Tetracycline to prevent epidermal growth factor receptor inhibitor-induced skin rashes: results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N03CB). Cancer 2008; 113(4):847-853.
(10) Lacouture ME, Mitchell EP, Piperdi B, et al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-emptive skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28(8):1351-1357.
(11) Deplanque G, Chavaillon J, Vergnenegre A, et al. CYTAR: A randomized clinical trial evaluating the preventive effect of doxycycline on erlotinib-induced folliculitis in non-small cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2010; 28(suppl) abstract #9019.
(12) Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353:123-132.
(13) Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372:1809-1818.
(14) Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-57.
(15) Wierzbicki R, Jonker DJ, Moore MJ, et al. A phase II, multicenter study of cetuximab monotherapy in patients with refractory, metastatic colorectal carcinoma with absent epidermal growth factor receptor immunostaining. Invest New Drugs 2011; 29(1):167-74.
(16) Giusti RM, Kaushikkumar AS, Cohen MH, et al. FDA Drug Approval Summary: Panitumumab (VectibixTM). Oncologist 2007; 12:577-583.
(17) Jatoi A, Dakhil SR, Sloan JA, et al. Prophylactic tetracycline does not diminish the severity of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash: results from the North Central Cancer Treatment Group (Supplementary N03CB) Support Care Cancer 2011 Oct;19(10):1601-7.
(18) Ocvirk, J, Heeger, S, McCloud, P, Hofheinz R-D. A review of the treatment options for skin rash induced by EGFR-targeted therapies: Evidence from randomized clinical trials and a metaanalysis. Radiol Oncol 2013;47(2):166-75.
(19) Nanney LB, Magid M, Stoscheck CM, et al. Comparison of epidermal growth factor binding and receptor distribution in normal human epidermis and epidermal appendages. J Invest Dermatol 1984; 83:385-393.
(20) Yano S, Kondo K, Yamaguchi M, et al. Distribution and function of EGFR in human tissue and the effect of EGFR tyrosine kinase inhibition. Anticancer Res 2003; 23:3639-3650.
(21) Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges 2005; 3:599-606.
(22) NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html
(23) Hassel JC, Kripp M, Al-Batran S, Hofheinz RD. Treatment of epidermal growth factor receptor antagonist-induced skin rash: results of a survey among German oncologists. Onkologie. 2010; 33(3):94-8.
(24) Wollenberg A, Moosmann N, Klein E, et al. A tool for scoring of acneiform skin eruptions induced by EGF receptor inhibition. Exp Dermatol 2008;17:790-792.
(25) FI Erbitux 2/2013.
(26) FI Panitumumab 1/2013.
(27) FI Erlotinib 6/2012.
(28) FI Gefitinib 4/2012.
(29) FI Lapatinib 12/2012.
(30) Potthoff K, et al. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor induced skin reactions: a German expert opinion. Ann Oncol 2011; 22:524-35.
(31) Melosky B, Burkes R, Rayson D, et al. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations. Curr Oncol 2009; 16:16-26.
(32) Bernier J, Bonner J, Vermorken JB, et al. Consensus guidelines for the management of radiation dermatitis and coexisting acne-like rash in patients receiving radiotherapy plus EGFR inhibitors for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 2008; 19:142-149.
(33) Lacouture ME. Insights into the pathophysiology and management of dermatologic toxicities to EGFR-targeted therapies in colorectal cancer. Cancer Nurs 2007; 30:S17-26.
(34) Segaert S, Van Cutsem E. Clinical management of EGFRI dermatologic toxicities: the European perspective. Oncology (Williston Park) 2007; 21:22-26.
(35) Jatoi A, Thrower A, Sloan JA, et al. (2010) Does sunscreen prevent epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor-induced rash? Results of a placebo-controlled trial from the North Central Cancer Treatment Group (N05C4). Oncologist 2010; 15(9):1016-1022.
(36) Ocvirk J, et al. MASCC 2012: abstract #446.
(37) Pinto C, Barone C, Ferrari D, et al. Topical vitamin K1 in the management of skin rash during anti-EGFR monoclonal antibody treatment in patients with metastatic cancer: Italian Observational Study. J Clin Oncol 2011; 29(suppl): abstract #e14068.
(38) Pinto C. Skin toxicity and treatment compliance of first-line cetuximab with irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer (mCRC): The preliminary analysis of observer study. ASCO-GI 2013; abstract #530.
(39) Perez-Soler R, Zou Y, Li T. The phosphatase inhibitor menadione (vitamin K3) protects cells from EGFR inhibition by erlotinib and cetuximab. Clin Cancer Res. 2011 Nov 1;17(21):6766-77.
(40) Katzer K, Tietze J, Klein E, et al. Topical therapy with nadifloxacin cream and prednicarbate cream improves acneiform eruptions caused by the EGFR-inhibitor cetuximab - a report of 29 patients. Eur J Dermatol 2010; 20(1):82-84.
(41) Scope A, Lieb JA, Dusza SW, et al. A prospective randomized trial of topical pimecrolimus for cetuximab-associated acnelike eruption. J Am Acad Dermatol 2009; 61(4):614-620.
(42) Eames T, Grabein B, Kroth J, Wollenberg A. Topical steroids versus systemic antifungals in the treatment of chronic paronychia: an open, randomized double-blind and double dummy study. J Am Acad Dermatol 2010; 47(1):73-76.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CUP
CML
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
EHA 2017