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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Dezember 2017

1 Jahr Onivyde® – neue Therapieoption eröffnet mehr Perspektiven

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate unter 8% eine prognostisch sehr ungünstige Tumorerkrankung. Bei steigender Inzidenz wird es bis 2030 die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache sein (1), verdeutlichte Prof. Dr. Manfred Lutz, Saarbrücken, bei der Eröffnung des Shire-Symposiums im Rahmen des diesjährigen DGHO in Stuttgart. Durch die Zulassung von pegyliertem liposomalen Irinotecan (nal-IRI, Onivyde®) in Kombination mit 5-FU/LV für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Thera-pie fortgeschritten ist, kommt wieder Bewegung in die Therapie – das Spektrum hat sich erweitert und es eröffnen sich mehr Optionen für Folgetherapien.
Die größte Gruppe der Patienten mit Pankreaskarzinom haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen  und etwa jeder fünfte Patient ist in einem lokal fortgeschrittenen Stadium. In beiden Fällen handle es sich um eine palliative Therapiesituation, erklärte Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen. Über viele Jahre war Gemcitabin Erstlinienstandard gewesen. Heute stehen als Therapieoptionen neben Gemcitabin die Kombinationen Gemcitabin + Erlotinib, FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel + Gemcitabin zur Verfügung, die in klinischen Studien einen Überlebensvorteil gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie zeigen konnten (2-4). Entscheidungskriterien für eine Therapie sind Ellenrieder zufolge Patienten-Performance, Organ-Funktion, Komorbiditäten, Compliance sowie Toleranz der Toxizitäten.

Darüber hinaus kommt eine Vielzahl onkologisch wirksamer Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen als zukünftige Option für die Behandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms infrage, so Ellenrieder. Diese würden in 4 Gruppen unterteilt: Medikamente, die auf die onkogene Signalkaskade abzielen, Immunonkologika sowie Substanzen, die entweder die Interaktion von Tumorzellen und Stroma beeinflussen, oder Chromatin-Regulatoren und epigenetische Zielstrukturen modifizieren. Inzwischen gelang es auch, Subgruppen des Pankreaskarzinoms zu identifizieren, z.B. Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und BRCA-positive Tumoren. Auch dadurch würden sich Ansätze für neue Behandlungsstrategien ergeben.

Seit 2016 besteht die Therapieoption einer Therapie mit nal-IRI + 5-FU/LV (NAPOLI-Regime) nach Gemcitabin-basierter Vortherapie. „Liposomales Irinotecan ist eine intelligente Weiterentwicklung des konventionellen Irinotecan“, sagte Prof. Dr. Michael Geißler, Esslingen.


Pharmakologische Vorteile durch lipsomale Verkapselung

Irinotecan wird in der Leber verstoffwechselt und dort durch die Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt. Nal-IRI wird nicht mehr beim ersten Leberdurchgang metabolisiert, sondern erreicht in hoher Konzentration den Tumor. Durch die liposomale Verkapselung von mehr als 80.000 Molekülen Irinotecan in extrem dichter und hoher Konzentration ist nal-IRI im Vergleich zum konventionellen Irinotecan sehr stabil.

Präklinischen und klinischen Daten zufolge beträgt die Halbwertszeit von nal-IRI 50 Stunden, die von konventionellem Irinotecan nur ca. 8 Stunden. Die Tumorexposition ist deutlich länger als nach Verabreichung von konventionellem Irinotecan – der aktive Metabolit SN-38 im Tumor liegt mit nal-IRI bis zu 168 Stunden über dem Aktivitätslevel. Mit konventionellem Irinotecan wird dagegen mehr als 90% des Iriniotecans innerhalb von 24 Stunden aus dem Tumor entfernt und die SN-38 Exposition im Tumor beträgt weniger als 48 Stunden (5). Mit nal-IRI tritt auch nicht wie bei i.v. Infusion von konventionellem Irinotecan der hohe Konzentrations-Peak des aktiven Metaboliten zu Beginn auf, der für die Toxizität verantwortlich ist, erklärte Geißler; der Kurvenverlauf der Metaboliten sei lang und gleichmäßig (6). Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften wird mit nal-IRI 5 mal weniger Dosis als mit konventionellem Irinotecan benötigt, um die gleiche Menge an aktiven Metaboliten in Plasma und Tumor zu erreichen (10 mg/kg vs. 50 mg/kg).


NAPOLI-1: Längeres Überleben bei guter Lebensqualität

Die Zulassung von Onivyde® in Kombination mit 5-FU/LV basiert auf den Ergebnissen der NAPOLI-1-Studie (7), in der mit nal-IRI + 5-FU/LV eine signifikante Überlegenheit im primären Endpunkt Gesamtüberleben (6,1 vs. 4,2 Monate; HR=0,67; p=0,012) sowie beim progressionsfreien Überleben (3,1 vs. 1,5 Monate; p=0,0001) versus einer 5-FU/LV-Monotherapie nachgewiesen werden konnte.

Eingeschlossen waren Patienten mit einem Karnofsky-Index (KI) von 70-100%; über ein Drittel der Patienten hatte einen reduzierten Allgemeinzustand (KI: 70-80%). Dies, so Geißler, sei ein wichtiger Punkt für die Bewertung der Ergebnisse und Subgruppenanalyse. Die Studien-Arme waren gut ausbalanciert. Das mediane Alter betrug 63 Jahre. 13% der Patienten in beiden Armen hatten noch keine Erstlinientherapie in der palliativen Situation erhalten. Dies betraf Patienten mit frühem Progress nach neoadjuvanter Therapie oder während oder kurz nach Beendigung der adjuvanten Therapie, erläuterte Geißler. Eine vorherige Monotherapie mit Gemcitabin hatten 50-60% erhalten, etwa ein Drittel der Patienten vor Studieneinschluss bereits zwei Therapielinien.


Subgruppenanalysen der NAPOLI-1-Studie

Die Auswertung zum Langzeitüberleben der NAPOLI-1-Studie zeigt einen deutlichen Überlebensvorteil von 10% für das NAPOLI-Regime gegenüber 5-FU/LV: In der nal-IRI + 5-FU/LV-Gruppe lebten nach einem Jahr 26% (29/117) der Patienten vs. 16% (17/119) aus der Vergleichsgruppe (8).

In der NAPOLI-1-Studie wurde auch die vordefinierte Subgruppe von Patienten analysiert, die per protocol (pp) während der ersten 6 Wochen nal-IRI + 5-FU/LV oder 5-FU/LV in einer Dosis-intensität von ≥ 80% erhalten konnten (9). „Eine wichtige Subgruppenanalyse“, betonte Geißler, „denn Patienten mit Pankreaskarzinom weisen viele verschiedene Probleme auf wie Stents, ungewollter Gewichtsverlust oder Sarkopenie, die mit einer schlechteren Verträglichkeit von Chemotherapeutika einhergehen und oft Dosismodifikationen notwendig machen.“

Es zeigte sich, dass die Patienten, die eine pp-Dosis erhalten konnten, einen Benefit hatten gegenüber den Patienten, die nicht pp behandelt werden konnten. Das mediane Gesamtüberleben in der pp-Subgruppe lag im nal-IRI-Arm bei 8,9 Monaten und bei 5,1 Monaten im 5-FU/LV-Arm (HR=0,47; p=0,0018). „Damit bewegen wir uns in Bereichen wie in der Erstlinie“, so Geißler.

Eine weitere Subgruppenanalyse (10) verdeutlicht, dass das NAPOLI-Protokoll seine Wirksamkeit behält, auch wenn es erst nach der zweiten oder dritten Linie eingesetzt wird. Patienten, die direkt nach adjuvanter Therapie oder einer vorherigen Therapie in der metastasierten Situation (0 oder 1 Linie) nal-IRI erhalten hatten, wiesen ein Gesamtüberleben von 5,4 Monaten auf. Das Gesamtüberleben der Patienten, die nal-IRI nach 2-3 Linien erhalten hatten, war mit 4,3 Monaten nicht signifikant geringer, sagte Geißler (HR=0,68; p=0,1778). Bei Patienten, die direkt nach einer Therapielinie mit nal-IRI behandelt wurden, blieb der Überlebensvorteil von 2 Monaten bestehen.

Patienten, die mit nal-IRI + 5-FU/LV behandelt wurden, hatten keine Verschlechterung der Lebensqualität über 12 Wochen erfahren (11). In der Q-TWiST-Analyse (Quality-adjusted Time Without Symptoms and Toxicity) (12) befanden sich deutlich mehr Patienten im „TWiST-Bereich“, berichtete Geißler. Patienten aus dem nal-IRI + 5-FU/LV-Arm hatten 1,3 Monate lang einen größeren Q-TWiST; d.h., sie hatten über einen Monat lang mehr Effektivität und gleichzeitig keine vermehrte Toxizität mit der Kombination nal-IRI + 5-FU/LV im Vergleich zu 5-FU/LV.

Prof. Dr. Gerald Prager, Wien, verdeutlichte an einer Kasuistik, welchen Einfluss die Zulassung von nal-IRI vor einem Jahr auf die Therapieentscheidung und die Therapiesequenz genommen hat. Er stellte den Fall einer 61-jährigen Patientin vor, bei der im März 2015 ein duktales Adenokarzinom des Pankreaskopfes diagnostiziert wurde. Der Primärtumor war technisch resektabel, wegen der Lebermetastasen folgte aber die Empfehlung zur systemischen Chemotherapie. Für die fitte Patientin kamen als Erstlinien-therapien FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel + Gemcitabin infrage. Als Zweitlinientherapie nach FOLFIRINOX stand – falls tolerabel – noch Gemcitabin, nach nab-P + Gemcitabin vor Zulassung von Onivyde® das OFF-Schema als Option zur Verfügung.

Im Fall der Patientin entschied man sich für eine Erstlinientherapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin und erreichte damit über 7 Monate eine Krankheitsstabilisierung; dann kam es zu einer Progression der Lebermetastasen. Die Patientin erhielt als 2. Therapielinie nal-IRI + 5-FU/LV, das in der Zwischenzeit die Zulassung nach Gemcitabin-basierter Therapie erhalten hatte. Mit nal-IRI konnte eine partielle Remission erzielt werden. Nach 4,5 Monaten folgte die Resektion des Primärtumors. Die Patientin befand sich zum Stand 09/2017 weiterhin in Remission und unter Behandlung mit nal-IRI + 5-FU/LV. Bei Progress besteht jetzt – anders als noch vor einem Jahr – die Option für eine Drittlinientherapie mit einer Platin-basierten Chemotherapie.

Die Kombination nal-IRI + 5-FU/LV ist bereits in die neuen NCCN-Guidelines aufgenommen worden und wird für Patienten mit einer Gemcitabin-basierten Erstlinientherapie als Kategorie-1-Empfehlung angeführt.


Mit freundlicher Unterstützung von Shire


Sehen Sie das Video des Symposiums hier.
(as)
Quelle: Satellitensymposium „Ein Jahr Onivyde® – Wie hat sich die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms verändert?“, anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie, 29.09.2107, Stuttgart; Veranstalter: Shire
Literatur:
(1) Quante AS et al. Cancer Medicine 5(9):2649-56;2016.
(2) Moore J et al. J Clin Oncol 2007;30(5):507ff.
(3) Conroy T et al. New Engl J Med 2011;12; 364(19):1817-25.
(4) Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2013; 31;369(18):1691-703.
(5) Kalra AV et al. Cancer Res 2014;74:7003ff.
(6) Ma WW et al. ECC 2015; abstract 2365.
(7) Wang-Gillam A et al. Lancet 2016;387: 545-57.
(8) Chen LT et al. ESMO 2016; abstract 3707.
(9) Chen LT et al. J Clin Oncol 2015;33(53): abstract 234.
(10) Macarulla T et al. J Clin Oncol 35, 2017; (suppl; abstract 4127).
(11) Hubner R et al. Ann Oncol 2016;27(S2): abstract O-004.
(12) Pelzer U et al. British Journal of Cancer 2017;116:1247-53.
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