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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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17. März 2011

Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom: Aktuelle Ergebnisse zum Einsatz eines erneuten TKI nach Progress unter Everolimus

Interview mit Dr. med. Viktor Grünwald, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover

0 Dr. med. Viktor Grünwald, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, Medizinische Hochschule Hannover

Herr Dr. Grünwald, Everolimus wurde vor einem Jahr unter dem Produktnamen Afinitor® zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), bei denen es während oder nach einer Therapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), wie z.B. Sunitinib und Sorafenib, zu einer Krankheitsprogression kommt. Welchen Stellenwert hat Everolimus aus Ihrer Sicht in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms? Gibt es hierzu neue Erkenntnisse des ESMO-Kongresses?

Everolimus ist bisher die einzige Substanz, deren Wirksamkeit in einer klinischen Phase-III-Studie für die therapierefraktäre Situation nachgewiesen wurde. Damit ist dieser mTOR-Inhibitor der Goldstandard nach Versagen eines TKI.

Wie die auf dem ESMO 2010 veröffentlichte Subgruppenanalyse der RECORD (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily)-1-Studie zeigt, konnte mit 5,4 Monaten ein progressionsfreies Überleben (PFS) beobachtet werden, wenn Everolimus nach dem 1. TKI eingesetzt wird im Vergleich zur Applikation nach dem 2. TKI. In dieser Situation betrug das PFS 3,8 Monate. Die Daten zeigen, dass ein früherer Einsatz von Everolimus zu einer weiteren Verbesserung der klinischen Wirksamkeit beitragen könnte. Dieser Aspekt wird in prospektiven Studien weiter untersucht werden müssen.

Ist Everolimus nach einem TKI genauso wirksam wie z.B. nach dem Antikörper Bevacizumab, der basierend auf der Zulassung auch als Erstlinientherapie eingesetzt werden kann?

Hierzu gibt es nur sehr wenige Studiendaten. Im Rahmen der Zulassungsstudie sah das Protokoll vor, dass in der Erstlinientherapie mindestens ein TKI anzuwenden ist. Darüber hinaus war die Primärbehandlung mit Bevacizumab plus Interferon alpha erlaubt. Allerdings wurde mit dieser Vorbehandlung nur ein geringer Anteil an Patienten in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den ähnlichen Wirkmechanismen von Bevacizumab und TKI, ist davon auszugehen, dass Everolimus auch in dieser Situation wirksam ist. Dies wird durch die Subgruppenanalysen der RECORD-1-Studie unterstützt, in der die Vortherapie für das Ansprechen keine wesentliche Rolle spielt.

Auf dem Kongress der ESMO wurden die ersten Ergebnisse der REACT (RAD Expanded Access Clinical Trial – in Renal Cell Carcinoma)-Studie vorgestellt, einem Expanded Access Program (EAP). Wie sind über die zulassungsrelevante RECORD-1-Studie hinaus die Erfahrungen mit Everolimus in der Praxis?

REACT ist eine erweiterte Zulassungsstudie, in der Everolimus für Patienten mit Progress nach TKI-Therapie bis zur Zulassung zur Verfügung gestellt wurde. An dieser nahmen in Deutschland 223 Patienten teil. Weltweit wurden die Daten von 605 Patienten ausgewertet. Im Wesentlichen bestätigt die REACT-Studie die positiven Ergebnisse der Zulassungsstudie: So zeigte Everolimus auch in der „breiten“ Anwendung eine gute Verträglichkeit bei gleich bleibender Wirksamkeit.

Treten unter Everolimus weniger Nebenwirkungen als unter einem TKI auf?

Hierfür müssen erst die Ergebnisse der prospektiven RECORD-3-Studie* abgewartet werden. Basierend auf meinen bisherigen Erfahrungen, glaube ich schon, dass die Everolimus-Therapie im Schnitt besser vertragen wird. Meiner Erfahrung nach hat unter dieser Behandlung in etwa jeder fünfte Patient klinisch relevante Nebenwirkungen. Aber insgesamt sagen die meisten Patienten, dass die Nebenwirkungen unter Everolimus günstiger sind, als unter der bisherigen Therapie, was in der Regel der Gabe eines TKI entspricht.

Inzwischen gibt es zahlreiche zielgerichtete zugelassene Therapien für das fortgeschrittene RCC. Was ist aus Ihrer Sicht die optimale Therapiesequenz?

Die bestmögliche Therapiesequenz haben wir momentan nicht zur Verfügung. Das Optimum wäre es, für jeden Patienten einen individualisierten Therapievorschlag zu erstellen. Das können wir noch nicht.

In unserer Klinik geben wir Everolimus in der Zweitlinientherapie, denn für diese Situation ist der Stellenwert dieses mTOR-Inhibitors belegt. Bei einzelnen Patienten setzen wir jedoch auch einen weiteren TKI ein oder wenden Everolimus über die Zweitlinie hinaus als Dritt- oder Viertlinientherapie an. Dies erfolgt jedoch aufgrund einer individuellen Entscheidung, die wir momentan nicht auf Basis rationaler Kriterien treffen.

Auf dem ASCO-GU wurde gezeigt, dass nach der Therapiesequenz TKI – mTOR-Inhibitor ein weiterer TKI wirksam sein kann [1]. Auf dem ESMO wurden aktuelle Daten hierzu vorgestellt. Was sagen diese aus?

Im Rahmen einer retrospektiven Analyse haben wir Patienten untersucht, um zu sehen, wie die Effektivität eines TKI nach Versagen eines mTOR-Inhibitors ist. Hierzu gab es bislang keine Daten. Die Analyse zeigte, dass die erneute Behandlung mit einem TKI nach Fortschreiten der Erkrankung unter Zweitlinientherapie mit Everolimus wirksam ist.

In einer weiteren Auswertung haben wir eine Subgruppe von Patienten mit der Sequenz Sunitinib – Everolimus – Sunitinib untersucht. Auch in dieser Situation, d.h. TKI in der Drittlinie, wird ein Therapieansprechen erreicht. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass hier eine positive Selektion von Patienten vorliegt, die bereits sensibel für diesen Signalweg gewesen sind.

Können mit der mTOR-Inhibition Resistenzen überwunden werden?

Das Problem ist, dass wir nicht wissen, wie Resistenzen entstehen. Es gibt verschiedene Modelle, aber diese haben wir aus präklinischer Arbeit gewonnen. Was im Patienten jedoch wirklich passiert, ist unbekannt. Unsere bisherige Erfahrung zeigt, dass Resistenzen bei Patienten, die prinzipiell sensibel für VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Rezeptor-Inhibitoren sind, transient sind, d.h. sie entstehen vorübergehend unter der laufenden Therapie.

Durch den Wechsel auf Everolimus, d.h. bei Wechsel des Wirkprinzips und einem erneuten TKI-Einsatz, sehen wir auch wieder ein Therapieansprechen. Somit sind die Patienten schon noch sensibel. Allerdings reduziert sich die Dauer der Tumorkontrolle auf ca. die Hälfte im Vergleich zur Primärtherapie.

Berücksichtigt man die Tatsache, dass der Tumor unter dem 1. TKI progredient war, ist es möglich, dass sich durch den Wechsel auf den mTOR-Inhibitor ein Teil der Resistenzmechanismen zurückbilden können.

Sollte nach Progress unter Everolimus wieder mit dem 1. TKI therapiert werden, der in der Erstlinientherapie erfolgreich gewesen ist oder sollte in dieser Situation ein anderer TKI eingesetzt werden?

Dazu gibt es noch keine Studiendaten. Es gibt Überlegungen, dass vielleicht ein Profil, das den FGF (Fibroblast Growth Factor)-Rezeptor mit inhibiert, günstiger für therapieresistente Situationen ist. Aber dies ist Gegenstand künftiger, klinischer Studien. Aktuell können wir noch nicht auf spezifische TKIs nach Versagen eines mTOR-Inhibitors verweisen.

Vielen Dank für das Gespräch!

*Diese Studie prüft die Wirksamkeit und Sicherheit der Sequenz Everolimus (First line) gefolgt von Sunitinib mit der umgekehrten Sequenz Sunitinib gefolgt von Everolimus.

Literatur:
1. Grünwald et al. ASCO-GU 2010; # 414.
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