Freitag, 22. September 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
27. Mai 2011

Erhaltungstherapie beim Multiplen Myelom

Isrid Sturm, Charité Universitätsmedizin, Berlin.

Das Multiple Myelom ist nach heutiger Auffassung eine nicht heilbare Erkrankung. Im letzten Jahrzehnt hat sich aber das Armentarium gegen diese Erkrankung erweitert und es werden deutlich höhere Ansprechraten beobachtet. Es gibt drei neue Substanzen (Thalidomid, Lenalidomid, Bortezomib), die für die Therapie des Multiplen Myeloms zugelassen sind. Vermutlich deswegen – und wegen des zunehmend weit verbreiteten Einsatzes der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation – hat sich das Gesamtüberleben der Patienten bei Diagnosestellung nach 2000 signifikant verbessert [1]. Die aktuellen Fragen in der Therapie des Myeloms drehen sich um den optimalen Einsatz der neuen Medikamente, um die Frage nach Kombinationspartnern, die Sequenz von Therapien und den Stellenwert einer Erhaltungstherapie. Der Gedanke einer Erhaltungstherapie ist nicht neu. In den 80er und 90er Jahren wurden Steroide und Interferon für diese Indikation untersucht. Sie haben sich nicht in der klinischen Routine durchgesetzt, obwohl Interferon in einer großen Metaanalyse einen Überlebensvorteil von 4 Monaten gezeigt hat. Jetzt gibt es erste Daten zu den „neuen Substanzen“ Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib in der Erhaltungstherapie (für alle 3 Substanzen ein Off-label-Gebrauch), die insbesondere für Lenalidomid eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens zeigen, aber bislang keine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Dieser Übersichtsartikel fasst alte und neue Daten zur Erhaltungstherapie beim Myelom zusammen.
Anzeige:
 
 
Warum ist die Erhaltungstherapie eine attraktive Option?

Das Multiple Myelom ist nach wie vor eine nicht heilbare Erkrankung, auch wenn sich in den letzten Jahren die Therapie-Ansprechraten und das Gesamtüberleben verbessert haben. Sowohl Arzt als auch Patient möchten natürlich das Erreichte erhalten. Insbesondere, da die Folgen eines Progresses der Erkrankung mitunter drastische Einbußen der Lebensqualität mit sich bringen (Beispiele sind: Querschnittsyndrom bei Wirbelkörperfrakturen durch Osteolysen oder myelonkomprimierende Weichteilplasmozytome, pathologische Frakturen, Knochenschmerzen, Nierenversagen mit Nierenersatztherapie (Hämodialyse, Peritonealdialyse), ein nephrotisches Syndrom, schwere Infektionen). Ziel einer Erhaltungstherapie ist es, den Zustand mit guter Lebensqualität möglichst lange zu erhalten. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens mit der Erhaltungstherapie wäre dann nicht zwingend nachzuweisen, wenn derartige Komplikationen der Erkrankung unter einer Erhaltungstherapie seltener aufträten – was noch zu zeigen wäre. Natürlich dürfen potentielle Nebenwirkungen einen etwaigen Lebensqualitätsvorteil nicht wieder zunichte machen.

Was kann erhalten werden?

Die Ansprechraten liegen für die älteren Schemata wie z.B. VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) bei 55-60% ≥ PR (partielle Remission) und 10-15% ≥ VGPR (very good partial remission), wobei die CR (complete remission)-Rate meist unter 10% liegt (4-10%) [2, 3]. Für MP (Melphalan und Prednisolon) liegen die Ansprechraten um 35-45% ≥ PR, mit ≥ VGPR um 7-8% und CR-Raten unter 5% [4-6].

Eine Meta-Analyse hat 1998 geklärt, dass andere Polychemotherapien dem MP-Schema (Alexanian 1969) nicht überlegen sind, seitdem ist/war dieses Schema jahrelang der Standard [7]. Das PFS (progression free survival) liegt für MP bei 14-21 Monaten, für MPT (Thalidomid zusätzlich zu Melphalan/Prednisolon) bei 15-33 Monaten [4]. Für die neueren Erstlinien-Schemata (für Patienten ohne geplante Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation) MPT, VMP oder MPR liegen die Ansprechraten höher. Für MPT liegen sie bei ≥ PR 62-76%, ≥ VGPR 21-47% und CR 7-15% [4]. Für VMP (Vista-Studie) ist ≥ PR 71%, CR 30%, TTP (time to progression) 24 Monate (versus 16,6 Monate bei MP) und PFS 21,7 Monate (15,2 Monate bei MP) [8|. Für MPR wurden die Daten bislang nicht voll publiziert. MPR hat nach den Kongresspräsentationen folgende Ansprechraten: ≥ PR 34%, ≥ VGPR 33%, CR 13% und ein PFS von 14 Monaten [9]. Die Daten sehen für eine kontinuierliche Lenalidomidtherapie, im Sinn einer Erhaltungstherapie, besser aus (s.u.).

Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist seit den 90er Jahren die Standardtherapie für jüngere Patienten (ca. < 65 Jahre). Die Melphalan-Hochdosistherapie erhöht gegenüber einer Standardtherapie (ohne neue Substanzen) das Ansprechen und das progressionsfreie Überleben signifikant (PFS um 24-30 Monate), allerdings ist das Gesamtüberleben nur in zwei Studien [10, 11] signifikant verlängert. Die Tiefe der Remission scheint eine wichtige Rolle zu spielen, das legen zumindest die Daten nahe, die einen klaren Vorteil für eine Tandem-Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei ≤ VGPR sehen [12].

Erhaltungstherapie mit Steroiden und Interferon

In den 80er und 90er Jahren wurden Steroide und α-Interferon zur Erhaltungstherapie nach erfolgter Induk-tionstherapie eingesetzt. Die Studien zu α-Interferon zeigten allenfalls kleine Effekte auf das Gesamtüberleben, und oft waren die Fallzahlen zu klein, um verlässliche Aussagen zu machen. Im Jahr 2001 hat die britische „The Myeloma Trialists‘ Collaborative Group“ eine Meta-Analyse mit Daten von 1.543 Patienten zur Erhaltungstherapie beim Multiplen Myelom durchgeführt [13]. Obwohl das progressionsfreie Überleben ca. 6 Monate verlängert ist mit einer Interferon-Erhaltungstherapie (p<0,00001) und das Gesamtüberleben mit ca. 4 Monaten (von 36 auf 40 Monate) (p=0,01), wird aufgrund des Nebenwirkungsspektrums (u.a. grippeartige Reaktionen, Depression, Kachexie) α-Interferon trotz Zulassung der Behörden zur Erhaltungstherapie wegen der ungünstigen Kosten-Nutzen-Relation nicht eingesetzt. Zu Dexamethason in der Erhaltungstherapie (40 mg Tag 1-4 eines 28-Tage-Zyklus) gab es eine randomisierte Studie bei 585 Patienten nach konventioneller Therapie. Die Erhaltungstherapie wurde im Durchschnitt 14,4 Monate durchgeführt (mit den bekannten Nebenwirkungen von Dexamethason, insbesondere wurden mehr Infektionen gesehen) und zeigte ein signifikant verlängertes PFS (HR 0,61 (0,47-0,79), p<0,0002), allerdings keine Verbesserung des Gesamtüberlebens [14]. Eine kleinere Studie der SWOG hatte zuvor einen positiven Effekt einer höher dosierten Prednisontherapie gegenüber einer niedrigeren Dosis (50 mg vs. 10 mg jeden 2. Tag) nicht nur für das PFS (14 vs. 4 Monate, p<0,0003) gezeigt, sondern auch auf das Gesamtüberleben (37 vs. 26 Monate, p<0,04) [15], allerdings bei geringer Fallzahl. Auch Steroide haben sich wegen der Nebenwirkungen in der Dauertherapie und der im Netto-Effekt ungünstigen Nutzen-Risiko-Bewertung nicht als Erhaltungstherapie beim Myelom durchgesetzt.

Erhaltungstherapie mit Thalidomid

Zur Erhaltungstherapie mit Thalidomid (Dosierungen je nach Protokoll zwischen 50-200 mg/Tag) gibt es mehrere Studien, die teilweise noch nicht voll publiziert sind. Die größte randomisierte Studie ist die französische Studie IFM 99-02, in die 597 Patienten nach der Tandem-Hochdosistherapie mit Melphalan randomisiert wurden in 3 Arme mit Erhaltungstherapie bis zum Progress: Thalidomid und Pamidronat, Pamidronat oder keine Erhaltung. Die Studie wurde 2006 in „Blood“ publiziert und zeigte eine signifikante Verbesserung der Remissionsraten und des EFS (event free survival) (3 Jahre 52% vs. 37% vs. 36%, p<0,009) und des Gesamtüberlebens (OS) (4 Jahre 87% vs. 74% vs. 77%, p<0,04) [16]. Allerdings ist der Überlebensvorteil für Thali-domid-Erhaltung nach einer längeren Nachbeobachtung in dieser Studie nicht mehr signifikant (5-Jahres-OS 74% vs. 70% vs. 70%, p=0,39) [17]. Eine kleinere australische Studie mit 243 Patienten sieht nach einer Hochdosistherapie ein signifikant besseres 3-Jahres-EFS (42% vs. 23%, p<0,0001) und 3-Jahres-OS (86% vs. 75%, p=0,004) für eine 12-monatige Thalidomid+Prednisolon-Therapie im Vergleich zu einer Prednisolon-Therapie alleine [18].

Die Hovon-50/HD3-Studie vergleicht Thalidomid versus α-Interferon als Erhaltungstherapie (bis zum Progress) nach Hochdosistherapie, allerdings mit unterschiedlichen Induktionen (TAD vs. VAD). Hieraus können wir lernen, dass bereits nach einem Jahr nur noch 68% (Thalidomid) bzw. 50% (IFN) die Erhaltungstherapie durchführen [19], und dass nach Thalidomidtherapie im Fall eines Rezidivs das Überleben kürzer ist. Das Gesamtüberleben ist in den beiden Armen bislang nicht unterschiedlich, obwohl sich im EFS ein Vorteil zugunsten des Thalidomid-Armes (Thalidomid von Beginn an, bislang keine Auswertung zur Erhaltungstherapie alleine) zeigt [19].

Für ältere Patienten ist eine α-Interferon-Erhaltungs-therapie (3x 3 Mio. IE/Woche) verglichen worden mit Thalidomid (Zieldosis 200 mg) + α-Interferon (3x 3 Mio. IE/Woche). Auch hier zeigt sich eine signifikante Verbesserung des PFS (13,2 Monate vs. 27,2 Monate) für den Thalidomid-Arm, allerdings ist das Gesamtüberleben nicht unterschiedlich (51,5 vs. 52,5 Monate) [20].

In einer kleineren italienischen Studie ist ein gemischtes Patientenkollektiv (Erstlinie und Rezidive) nach 6 Zyklen einer Thalidomid- und pegyliertes Doxorubicin-enthaltenden Therapie mit entweder α-Interferon (3x 3 Mio. IE/Woche) oder Thalidomid 100 mg/Tag (jeweils plus gepulstem Dexamethason) erhalten worden bis zum Progress. Hier zeigt sich neben dem Vorteil im PFS für den Thalidomid-Arm auch ein sigifikanter Unterschied im 2-Jahres-Gesamtüberleben (84% vs. 68%, p=0,03). In den Subgruppenanalysen war der Vorteil nur für Low-Risk-Patienten gesehen worden, die weniger als eine VGPR nach der Induktion hatten [21].

Es gibt zwei weitere Studien, die bislang nur in Abstractform vorliegen [22] (n=820 Patienten, Erhaltung mit 100 mg Thalidomid bis Progress nach intensiver oder Standard-Induktion) und [23] (n=436 Patienten randomisiert in Thalidomid+Dexamethason für 12 Monate versus Beobachtung nach Tandem-Stammzelltransplantation und die bislang keinen Vorteil für Thalidomid-Erhaltung im OS zeigen). Die englische Arbeit zeigte einen Vorteil im PFS nur für die Patienten, die keine VGPR vor Beginn der Erhaltungstherapie hatten und bestätigt, dass Rezidive unter Thalidomid-Erhaltung mit einem kurzen Überleben einhergehen. Die amerikanische Studie scheint auch keinen Vorteil im PFS für die Erhaltung zu sehen.

Eine 2008 in „Blood“ publizierte tunesische Arbeit mit deutlichen Unterschieden im Überleben wurde 2009 von den Autoren zurückgezogen.

Von den neuen Substanzen sind die Daten für eine Thali-domid-Erhaltung die reifesten. Trotzdem sind viele Fragen nicht geklärt. Es scheint so zu sein, dass von einer Thalidomid-Erhaltungstherapie vor allem die Patienten profitieren könnten, die < VGPR in der vorhergehenden Therapie erreicht haben, also eher im Sinn einer Konsolidierung. Es scheint aber auch so zu sein, dass im Fall eines Rezidivs nach Thalidomid-Erhaltungstherapie die Überlebenszeiten (deutlich) verkürzt sind. Möglicherweise selektiert eine längere Thalidomid-Therapie Klone mit ungünstiger Zellbiologie. Aus der IFM-Studie [16] ist bekannt, dass Patienten mit einer del 13 oder einer t(4;14) nicht von einer Thalidomid-Erhaltung profitieren, ebensowenig wie – nach den MRC-Daten [22] – Patienten mit einer del 17p.

Erhaltungstherapie mit Lenalidomid

Die Erhaltungstherapie mit dem Lenalidomid (IMiD®) zu testen war naheliegend, da die Nebenwirkungen im Hinblick auf die Lebensqualität der Patienten günstiger sind (kaum Neuropathie/Somnolenz). In der Erhaltungstherapie werden Dosen zwischen 10 und 15 mg getestet, mit Dosisreduktionen bis 5 mg. Hierbei ist eine generelle Antikoagulation nicht zwingend. Es gibt zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid noch keine reifen Daten. Wir können uns nur auf die Abstracts des letzten ASH (Jahreskongress der American Society of Hematology) im Dezember 2010 beziehen. Hier wurden Daten zur Erhaltungstherapie ohne Stammzelltransplanta-tion mit Lenalidomid (10 mg, bis Progress) nach MP oder MPR (Studie M-015) vorgestellt. In den präliminären Daten zeigte sich nach 21 Monaten medianem Follow-up zwar ein deutlicher Unterschied im medianen PFS (31 vs. 13 Monate), aber kein Unterschied im Gesamtüberleben.

Daten nach Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation wurden auf dem ASH 2010 von der französischen Studie IFM 2005-02 [24] und von der amerikanischen CALGB-100104-Studie [25] gezeigt. In beiden Studienprotokollen war Lenalidomid bis zur Progression vorgesehen. In der französischen Studie (n=614) ist das PFS signifikant besser (42 vs. 24 Monate), bislang gibt es keinen Unterschied im Gesamtüberleben. Auch die amerikanische Studie (n=568) zeigt bislang zwar einen signifikanten Unterschied im TTP (42,3 vs. 21,8 Monate), aber auch (noch?) keinen Unterschied im Gesamtüberleben. In beiden Studien wurde eine erhöhte Sekundärmalignomrate im Lenalidomid-Arm gesehen (vgl. auch Rote-Hand-Brief der Firma Celgene vom April 2011). Der Grund dafür ist noch völlig unklar (andere Nachbeobachtung, tatsächlich Substanz-inert?), und diese Befunde werden nun intensiv diskutiert und weitere Daten gesammelt. Diese Daten zeigen aber deutlich, wie wichtig es ist, Hypothesen in klinischen Studien zu überprüfen und eine ausreichende Nachbeobachtungszeit abzuwarten, bevor man sich zur Änderung des Standards entschließt.

Erhaltungstherapie mit Bortezomib

Auch Bortezomib wird derzeit in Studien in der Erhaltungstherapie eingesetzt. Exemplarisch soll hier die Hovon-65 MM/GMMG-HD4-Studie erwähnt werden, sie wurde ebenfalls als Abstract auf dem ASH 2010 vorgestellt [26]. Hier wurde zweiarmig mit unterschiedlicher Induktion vor Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation und unterschiedlicher Erhaltungstherapie für 2 Jahre behandelt, wobei im VAD-Induktionsarm 50 mg Thalidomid vorgesehen waren und im PAD (Proteasominhibitor Bortezomib, Adriamycin, Dexamethason)-Induktionsarm 1,3 mg/m2 Bortezomib alle 14 Tage. Hier zeigte sich, dass nach 24 Monaten die Adhärenz gering war: 29% nahmen noch Thalidomid ein (trotz niedriger Dosierung), 49% wurden noch mit Bortezomib behandelt. Mehr Details zu Nebenwirkungen etc. speziell der Erhaltungstherapie sind bislang nicht verfügbar. Die vorgelegten 3-Jahres-Überlebensdaten beziehen sich nicht auf die Erhaltungstherapie alleine, sondern auf den Therapiearm ab Induktion und zeigen für den Arm mit Bortezomib in der Induktion (und Erhaltung) einen Überlebensvorteil (3-Jahres-OS 78% vs. 71%, p=0,048). Welchen Anteil die Erhaltungstherapie daran hat, ist nicht geklärt. Allerdings ist in dieser Studie erneut gezeigt worden, dass das Erreichen einer CR/VGPR positiv mit einem längeren Überleben korreliert.

Bewertung von Nebenwirkungen unter einer Dauertherapie

Unter einer Dauertherapie sind Nebenwirkungen anders zu bewerten als unter einer relativ kurz dauernden Induktionstherapie. Ein Beispiel sind Parästhesien: ohne Schmerz oder Funktionsverlust entsprechen Parästhesien einer Polyneuropathie Schweregrad 1 nach CTC (common toxicity criteria). Das würde man ungern „dauernd“ (unter einer Dauertherapie) in Kauf nehmen. Das Gleiche gilt für andere Grad-1-Toxizitäten (z.B. Übelkeit, Fatigue, Muskelschmerzen, Hautauschlag). Trotzdem werden oft die „nicht-hämatologischen Toxizitäten Grad 3 und 4“ tabellarisch zusammengefasst und präsentiert, was einer Erhaltungstherapie nicht gerecht wird. Gut wäre es, eine valide Lebensqualitätskomponente zusätzlich zur reinen Angabe von EFS und PFS miterfassen zu können.

Konsolidierung oder Erhaltung?

Es ist unstrittig, dass die Qualität/Tiefe der Remission beim Multiplen Myelom einen Vorteil für das Überleben hat. Patienten, die eine CR/VGPR erreichen, leben länger, egal ob in den Hochdosis-Studien der 90er Jahre oder in den Studien mit neuen Substanzen [27]. Auch in der oben zitierten Hovon-65/HD4-Studie ist das Erreichen einer CR/VGPR ein unabhängiger Faktor für das Gesamtüberleben. In Studien zur Thalidomid-Erhaltung haben besonders Patienten von einer Thalidomidtherapie als Erhaltung profitiert, die nach der Induktionstherapie nicht mindestens mit einer VGPR angesprochen haben [16, 22]. Aus den vorliegenden Daten scheint es einige Patienten (5-15%) zu geben, die während einer „Erhaltungstherapie“ eine Zunahme der Qualität der Remission erreichen. Hier spielen viele Variablen eine Rolle – v.a. natürlich die Vortherapie. Nach den bisherigen Daten könnte es sein, dass eine zeitlich begrenzte Konsolidierungstherapie – insbesondere für Patienten mit einem suboptimalen Therapieansprechen – sinnvoll ist. Für eine kürzere Therapie (im Sinn einer Konsolidierung) sprechen auch die Beobachtungen aus den Studien, dass die Adhärenz umso geringer wird, je länger die Medikamente eingenommen werden sollen. Nicht zuletzt ist in der Diskussion auch ein relevanter ökonomischer Faktor nicht zu unterschätzen (Kosten laut Roter Liste für 1 Jahr Erhaltungstherapie mit Interferon-a-2b 3x 3 Mio. IE/Woche ca. 2.293 ?, für 1 Jahr Thalidomid (Erhaltung Off-label) 50 mg/Tag ca. 6.335 ?, für 1 Jahr Lenalidomid 10 mg/Tag (Erhaltung Off-label) ca. 118.159 ?, für 1 Jahr Bortezomib 1,3 mg/m2 alle 14 Tage (Erhaltung Off-label) ca. 25.175 ?).

Fazit

Bei einer nicht heilbaren Erkrankung ist es „verführerisch“, durch das Fortsetzen einer relativ wenig toxischen Therapie über einen längeren Zeitraum, die Erkrankung im Zaum zu halten. Bislang haben die Studien mit den neueren Substanzen eine Verlängerung des EFS oder PFS gezeigt, aber keine Verlängerung des Gesamtüberlebens. EFS und PFS sind akzeptierte Endpunkte für die Evaluation der Effektivität neuer Substanzen beim Multiplen Myelom [28]. Möglicherweise ist für die Frage der Erhaltungstherapie aber das Gesamtüberleben der bessere Endpunkt. Idealerweise würde aufgrund einer Erhaltungstherapie eine minimale Resterkrankung nachhaltig behandelt werden können und es zu Langzeitüberlebenden kommen. Weiterhin ist derzeit nicht klar, wie Patienten, die nach einer Erhaltungstherapie rezidivieren, therapiert werden sollen bzw. können. Und aus den Daten zur Thalidomid-Erhaltung zeichnet sich ab, dass im Rezidiv nach einer Erhaltungstherapie das Überleben deutlich schlechter ist. Es ist daher nicht auszuschließen, dass der Effekt einer Erhaltungstherapie kein anderer ist als der einer „vorgezogenen“ Rezidivtherapie. Es bleibt aufgrund der technischen Entwicklungen der letzten Jahre (z.B. massives Parallel Sequencing) zu hoffen, dass in der Zukunft Untersuchungen zur individuellen Biologie einer Erkrankung durchgeführt werden können, die a priori eine individuelle Therapieentscheidung ermöglichen.

Die Daten zur Erhaltungstherapie sind nicht reif genug, um daraus eine Änderung der Standardtherapie abzuleiten. Eine Erhaltungstherapie sollte weiterhin nur im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden.

0 PD Dr. Isrid Sturm

Charité Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow Klinikum
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Tel.: +49 30 450 553 607
Fax: +49 30 450 553 914

Email: isrid.sturm@charite.de


Abstract

Isrid Sturm, Charité Universitätsmedizin, Berlin

Multiple myeloma is an incurable malignant disease. The introduction of new substances (IMiDs® and proteasom-inhibitors) and high dose therapy with autologous stem cell support has improved the survival of patients with multiple myeloma in the last two decades. At present, the combination and sequence and duration of drugs is investigated. Maintenance therapy for multiple myeloma has been investigated since the 1980s, in the beginning with α-interferon and steroids, nowadays with thalidomide, lenalidomide and bortezomib. This article refers old and new data for maintenance therapy in multiple myeloma.

Keywords: Multiple myeloma, maintenance therapy, α-interferon, steroids, thalidomide, lenalidomide, bortezomib


Literatur:

1. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008 Mar 1;111(5):2516-20.
2. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood. 2005 Jul 1;106(1):35-9.
3. Lokhorst HM, van der Holt B, Zweegman S, et al. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and high-dose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood. Feb 11;115(6):1113-20.
4. Kapoor P, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Melphalan and prednisone versus melphalan, prednisone and thalidomide for elderly and/or transplant ineligible patients with multiple myeloma: a meta-analysis. Leukemia. 2001.
5. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet. 2007 Oct 6;370(9594):1209-18.
6. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet. 2006 Mar 11;367(9513):825-31.
7. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists‘ Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998 Dec;16(12):3832-42.
8. Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol. May 1;28(13):2259-66.
9. Palumbo A, Delforge M, Catalano J, et al. A Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Lenalidomide Combined with Melphalan and Prednisone In Patients ≥ 65 Years with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): Continuous Use of Lenalidomide Vs Fixed-Duration Regimens. Blood. 2010;52nd ASH Annual Meeting and Exposition (December 4-7, 2010), oral presentation:abstract 622.
10. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med. 1996 Jul 11;335(2):91-7.
11. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003 May 8;348(19):1875-83.
12. Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003 Dec 25;349(26):2495-502.
13. Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol. 2001 Jun;113(4):1020-34.
14. Shustik C, Belch A, Robinson S, et al. A randomised comparison of melphalan with prednisone or dexamethasone as induction therapy and dexamethasone or observation as maintenance therapy in multiple myeloma: NCIC CTG MY.7. Br J Haematol. 2007 Jan;136(2):203-11.
15. Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM, et al. Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients. Blood. 2002 May 1;99(9):3163-8.
16. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006 Nov 15;108(10):3289-94.
17. Barlogie B, Attal M, Crowley J, et al. Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the intergroupe francophone du myelome, southwest oncology group, and university of arkansas for medical sciences. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1209-14.
18. Spencer A, Prince HM, Roberts AW, et al. Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1788-93.
19. Lokhorst HM, van der Holt B, Zweegman S, et al. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and high-dose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood. 2010 Feb 11;115(6):1113-20.
20. Ludwig H, Adam Z, Tothova E, et al. Thalidomide maintenance treatment increases progression-free but not overall survival in elderly patients with myeloma. Haematologica. 2010 Sep;95(9):1548-54.
21. Offidani M, Corvatta L, Polloni C, et al. Thalidomide-dexamethasone versus interferon-alpha-dexamethasone as maintenance treatment after ThaDD induction for multiple myeloma: a prospective, multicentre, randomised study. Br J Haematol. 2009 Mar;144(5):653-9.
22. Morgan GJ, Jackson GH, Davies FE, et al. Maintenance Thalidomide May Improve Progression Free but Not Overall Survival; Results from the Myeloma IX Maintenance Randomisation. Blood. 2008;50nd ASH Annual Meeting and Exposition (December 6-9, 2008), oral presentation:abstract 656.
23. Krishnan A, Pasquini MC, Ewell M, et al. Tandem Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplants (AuHCT) with or without Maintenance Therapy (auto-auto) Versus Single AuHCT Followed by HLA Matched Sibling Non-Myeloablative Allogeneic HCT (auto-allo) for Patients with Standard Risk (SR) Multiple Myeloma (MM): Results From the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 0102 Trial. Blood. 2010;52nd ASH Annual Meeting and Exposition (December 4-7, 2010), oral presentation:abtract 41.
24. Attal M, Lauwers VC, Marit G, et al. Maintenance Treatment with Lenalidomide After Transplantation for MYELOMA: Final Analysis of the IFM 2005-02. Blood. 2010;52nd ASH Annual Meeting and Exposition (December 4-7, 2010), oral presentation:abstrat 310.
25. McCarthy OL, Owzar K, Anderson KC, et al. Phase III Intergroup Study of Lenalidomide Versus Placebo Maintenance Therapy Following Single Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT) for Multiple Myeloma: CALGB 100104. Blood. 2010;52nd ASH Annual Meeting and Exposition (December 4-7, 2010), oral presentation:abstract 37.
26. Sonneveld P, Schmidt-Wolf I, van der Holt B, et al. HOVON-65/GMMG-HD4 Randomized Phase III Trial Comparing Bortezomib, Doxorubicin, Dexamethasone (PAD) Vs VAD Followed by High-Dose Melphalan (HDM) and Maintenance with Bortezomib or Thalidomide In Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM). Blood. 2010;52nd ASH Annual Meeting and Exposition (December 4-7, 2010), oral presentation:abstract 40.
27. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006 Sep;20(9):1467-73.
28. Anderson KC, Kyle RA, Rajkumar SV, et al. Clinically relevant end points and new drug approvals for myeloma. Leukemia. 2008 Feb;22(2):231-9.
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CML
NET
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
EHA 2017