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26. April 2016

Diagnostik und Prognoseabschätzung der Myelodysplastischen Syndrome

K. Nachtkamp, R. Haas, U. Germing, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf.

Myelodysplastische Syndrome (MDS) umfassen klonale Stammzellerkrankungen, welche mit Dysplasiezeichen, zytogenetischen und molekulargenetischen Veränderungen sowie zum Teil mit einem erhöhten Blastenanteil einhergehen. Patienten zeigen Zytopenie-bedingte klinische Symptome, allen voranstehend Anämiesymptome. Eine exakte und umfassende Diagnostik ist zur korrekten Diagnosestellung und insbesondere zur sicheren Abgrenzung von Differenzialdiagnosen unerlässlich. Die Prognose von MDS-Patienten ist vom Progressionsrisiko in eine sekundäre Akute Myeloische Leukämie, von Zytopenie-bedingten Komplikationen und von Patienten-eigenen Faktoren wie Komorbiditäten abhängig. Prognoserechner wie das International Prognostic Scoring System (IPSS) erlauben eine validierte Prognoseabschätzung und somit eine adaptierte Therapieplanung.
Epidemiologie

Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) gehören mit einer Inzidenz von ca. 4 pro 100.000 pro Jahr und einer Prävalenz von etwa 7 pro 100.000 Einwohner zu den häufigsten Knochenmarkstammzellerkrankungen. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 72-75 Jahren. Bei über 80-Jährigen liegt die Inzidenz bei über 50 pro 100.000 Einwohner. Weniger als 10% der Patienten sind jünger als 50 Jahre (1, 2).


Klinik

Der überwiegende Anteil an Patienten mit MDS wird im Rahmen der Abklärung einer Zytopenie, meist einer Anämie, diagnostiziert. Der Großteil der Patienten zeigt entsprechend der Zytopenie eine Anämiesymptomatik, sehr viel seltener treten Infektionsanfälligkeit und Blutungszeichen auf. Die klinische Ausprägung der Zytopenie hängt in erster Linie von Alter und Allgemeinzustand des Patienten, möglichen Begleiterkrankungen und vom Ausmaß der Zytopenie ab. Patienten mit Leukozytenzahlen unter 1.000/µl berichten zu einem größeren Prozentsatz über gehäufte Infektionserkrankungen, die der Diagnose vorausgehen, und Patienten mit weniger als 20.000/µl Blutplättchen weisen unterschiedliche Zeichen einer hämorrhagischen Diathese auf, in erster Linie petechiale Blutungsstigmata.

Ursache der Zytopenie bei MDS sind Veränderungen der hämatopoetischen Stammzellen. Diese Zellen weisen Differenzierungs- und Reifungsstörungen auf, zudem finden sich Veränderungen des Knochenmarkstromas (3). Patienten mit MDS haben ein Risiko von ca. 20-25%, im Verlauf der Erkrankung eine akute Leukämie zu entwickeln. Die Krankheitsverläufe sind jedoch von Patient zu Patient sehr unterschiedlich. Die zu erwartenden medianen Überlebenszeiten können zwischen wenigen Monaten und vielen Jahren liegen.


Diagnostik

Die differenzialdiagnostische Aufarbeitung einer Ein- oder Mehrlinienzytopenie ist komplex, da eine isolierte Anämie, aber auch Bizytopenie oder Panzytopenie im Kontext vieler nichtmaligner und maligner hämatologischer Erkrankungen auftreten können. Daher muss zunächst eine Ausschlussdiagnostik für häufige Gründe einer Anämie erfolgen. Eisenmangel, Kupfermangel, Vitamin-B12- und Folsäuremangel, Hämolyse, aber auch medikamentös-toxische Zytopenien, Autoimmunerkrankungen, chronische infektiöse Erkrankungen, HIV, Tuberkulose, Hyperspleniesyndrom, andere hämatologische Erkrankungen wie beispielsweise die primäre Myelofibrose und immunologisch bedingte Zytopenien sind mögliche Gründe für einen Zellmangel im Blut und müssen daher abgeklärt werden. Das Vorliegen normaler Blutzellwerte und eines unauffälligen Differenzialblutbildes macht die Diagnose eines MDS ausgesprochen unwahrscheinlich (4).

Tabelle 1 zeigt häufige Differenzialdiagnosen einschließlich hämatologischer Erkrankungen, die gegenüber den MDS immer abgegrenzt werden müssen.

 
Tab. 1: Differenzialdiagnosen der MDS.
Tab. 1: Differenzialdiagnosen der MDS.


Maligne Knochenmarkerkrankungen, die differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden müssen, sind in erster Linie akute Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, speziell die primäre Myelofibrose. Die Anamnese des Patienten sollte gründlich erhoben werden, insbesondere in Bezug auf vorangegangene Behandlungen mit Chemotherapeutika, hier v.a. mit alkylierenden Substanzen und/oder Radiotherapie oder Radiojodtherapie, da diese das Auftreten eines MDS im weiteren Verlauf begünstigen. Ca. 10% der MDS-Patienten sind als therapieassoziierte MDS zu verstehen, bei denen die Auslösung oder zumindest die die Pathologie unterstützende Noxe auf diese Art und Weise ermittelt werden kann (5). Eine berufliche Belastung mit organischen Lösungsmitteln, v.a. Benzol und insbesondere über einen langen Zeitraum, erhöht ebenfalls das Risiko für die Entwicklung einer Knochenmarkstammzellerkrankung wie eines MDS (6). Tabelle 2 zeigt die diagnostischen Schritte, die zur Abklärung einer Zytopenie nach Ausschluss der Differenzialdiagnosen erforderlich sind.

 
Tab. 2: Diagnostik der MDS.
Tab. 2: Diagnostik der MDS.



Blutuntersuchungen

Obligat ist die Anfertigung eines Blutbildes, der Retikulozytenzahlen und eines Differenzialblutbildes, idealerweise eines manuellen Differenzialblutbildes mit der Frage des Auftretens von dysplastischen Veränderungen der Zellen im peripheren Blut sowie der Ermittlung des Blastenanteils im peripheren Blut. Ergänzend sollte der Wert der Laktatdehydrogenase, des Ferritins, des Vitamin-B12- und Folsäurespiegels und des Erythropoietinspiegels bestimmt werden. Im peripheren Blut finden sich oftmals Dysplasiezeichen der Granulopoese, in erster Linie Granulierungsdefekte sowie Kernanomalien, oft in Form von Pseudo-Pelger-Zellen. Daneben können oft auch eine Thrombozytenanisometrie mit Auftreten von Makrothrombozyten nachgewiesen werden sowie unspezifische Anämiezeichen der Erythropoese.


Knochenmarkuntersuchung

Der nächste diagnostische Schritt ist die Durchführung einer Knochenmarkpunktion mit Anfertigung von zytologischen Knochenmarkausstrichen und deren Färbung einschließlich einer Eisenfärbung, einer Peroxidasefärbung und einer Esterasefärbung. Die entscheidenden Fragestellungen an die zytologische Untersuchung sind der Ausprägungsgrad der Dysplasiezeichen und das Ausmaß der klonalen Expansion von unreifen Zellen, dem medullären Blastenanteil. Die entscheidende Frage in Bezug auf das Vorhandensein von Dysplasiezeichen ist, ob nur eine Zellreihe (in der Regel nur die erythropoetische) Dysplasiezeichen aufweist, oder 2/alle 3 myeloischen Zellreihen dysplastische Veränderungen zeigen. Diese Unterscheidung ist insbesondere für die Klassifikation des MDS-Typs und auch der Prognose von Bedeutung. Die Ermittlung des medullären Blastenanteils, der möglichst exakt durch Auszählen von 300-500 kernhaltigen Zellen des Knochenmarks erfolgen sollte, dient ebenfalls der Klassifikation des MDS-Typs. Tabelle 3 zeigt typische Dysplasiezeichen in Blut- und Knochenmarkausstrichen, die bei MDS angetroffen werden können. Es gibt keine pathognomonischen Dysplasiezeichen, die die Diagnose eines MDS beweisen, da auch die myeloproliferativen Syndrome, die akuten Leukämien aber auch nicht-maligne Erkrankungen im Sinne einer Stresshämatopoese mit Dysplasiezeichen einhergehen können (7).
 
Tab. 3: WHO-Klassifikation (2016) myelodysplastischer Syndrome (nach (8)).
Tab. 3: WHO-Klassifikation (2016) myelodysplastischer Syndrome (nach (8)).


Die wichtigsten auf ein MDS hinweisenden Dysplasiezeichen sind der Nachweis von mononukleären Megakaryozyten und Mikromegakaryozyten als typische Zeichen der Dysmegakaryopoese und hypo- und degranulierte Promyelozyten und Myelozyten sowie Pseudo-Pelger-Zellen als Zeichen der Dysgranulopoese. Ein Peroxidasedefekt der granulozytären Zellen kann ebenfalls auf ein MDS hinweisen. In vielen Fällen kann eine monozytäre Zellpopulation durch eine Esterase-Färbung erkennbar gemacht werden. Die Eisen-Färbung ermöglicht die Diagnose von Ringsideroblasten, die ebenfalls auf ein MDS hinweisen können. Definitionsgemäß spricht man von einer dysplastischen Zellreihe, wenn in mehr als 10% der Zellen der jeweiligen Reihe Dysplasiezeichen nachweisbar sind.

Nach Charakterisierung der dysplastischen Zellreihen, der Abschätzung des Anteils der Ringsideroblasten und Ermittlung des medullären Blastenanteils erfolgt die Einteilung nach den aktuellen Vorschlägen der WHO-Klassifikation von 2016 wie in Tabelle 3 dargestellt (8).

Man unterscheidet die unilineär dysplastischen, myelodysplastischen Syndrome MDS-SLD von den multilineären dysplastischen myelodysplastischen Syndromen MDS-MLD. Diese beiden Gruppen werden zudem unterteilt je nachdem, ob mehr als 15% Ringsideroblasten und/oder der Nachweis einer SF3B1-Genmutation gelingt. Diese Patientengruppe wird dann als MDS-SLD RS bzw. MDS-MLD RS bezeichnet. Die MDS mit multilinären Dysplasiezeichen haben mehr als 10% dysplastische Zellen mindestens von 2, meistens aller 3 myeloischen Zellreihen.

Außerdem wird eine Gruppe von Patienten mit Nachweis einer Deletion am langen Arm des Chromosoms 5 (MDS del 5q) abgegrenzt. Diese Patienten haben entweder eine isolierte Deletion 5q, oder eine Deletion 5q mit einer weiteren Aberration eines Chromosoms außer Chromosom 7. Die Knochenmarkmorphologie zeigt eine ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Korrelation, da in den allermeisten Fällen pathognomonische mononukleäre Megakaryozyten auftreten, die zytomorphologisch die 5q-Anomalie erkennbar machen. Um diese Entität aber sicher diagnostizieren zu können, bedarf es in jedem Fall einer Chromosomenanalyse.

Außerdem werden die MDS mit erhöhtem peripheren und medullären Blastenanteil MDS EB1 und 2 als eigenständige Entität abgegrenzt. Die Einteilung erfolgt entsprechend des Blastenanteils in Blut und Knochenmark, der bei den MDS EB1 unter 10% und EB2 unter 20% liegt. Bei Überschreiten des 20%-Anteils der Blasten im Knochenmark oder/und im Blut liegt definitionsgemäß eine Akute Myeloische Leukämie vor.

Zu guter Letzt gibt es noch 3 sehr selten anzutreffende MDS-Typen, die subsummiert in einer Gruppe der „MDS unklassifizierbaren Typs“ aufgeführt werden. Es handelt sich erstens um Patienten mit einer oder mehreren dysplastischen Zellreihen und peripherer Panzytopenie, zweitens um Patienten mit einen oder mehreren dysplastischen Zellreihen mit Vorhandensein von 1% Blasten im peripheren Blut und drittens um Patienten, bei denen sich zytomorphologisch die Diagnose eines MDS nicht sichern lässt, die aber eine MDS-assoziierte chromosomale Anomalie aufweisen, welche nahelegt, dass trotz nicht ausreichender Dysplasiekriterien ein MDS vorliegt. Die entsprechenden chromosomalen Befunde sind in Tabelle 4 aufgeführt.

 
Tab. 4: MDS-assoziierte chromosomale Aberrationen zum Diagnosezeitpunkt.*Das Vorhandensein von +8, del(20q), oder -Y als Einzelaberration in Abwesenheit von morphologisch definierenden Veränderungen genügen nicht zur Diagnosestellung eines MDS. Im Falle persistierender Zytopenien unklarer Genese werden die des Weiteren aufgeführten Aberrationen aus dieser Tabelle als Indiz für das Vorliegen eines MDS gewertet, auch in Abwesenheit definierender morphologischer Merkmale.
Tab. 4: MDS-assoziierte chromosomale Aberrationen zum Diagnosezeitpunkt.


Aus der Systematik der Klassifikation der MDS geht hervor, dass eine chromosomale Untersuchung von Knochenmarkzellen unabdingbar für die Diagnose eines MDS ist. Daher ist diese Untersuchung neben der Zytomorphologie obligat. Etwa 60% der MDS-Patienten hat zum Diagnosezeitpunkt eine chromosomale Aberration (9). Es gibt keine pathognomonischen chromosomalen Aberrationen, da auch bei myeloproliferativen Syndromen und bei Akuten Myeloischen Leukämien dieselben Aberrationen gefunden werden können. Es gibt zwar eine Häufung von Anomalien auf den Chromosomen 5, 7 und 8, aber darüber hinaus eine fast unendliche Vielzahl von chromosomalen Aberrationen, die bei MDS gefunden werden kann. Es handelt sich entweder um Aberrationen eines einzelnen Chromosoms oder um Aberrationen an 2, 3 oder mehr als 3 Chromosomen.

Der Sinn dieser von der WHO vorgeschlagenen Kategorisierung der MDS liegt in der Tatsache, dass verschiedene MDS sich hinsichtlich Prognose und Progressionsrisiko wesentlich voneinander unterscheiden. Die unlineär dysplastischen MDS haben eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit von ca. 5 Jahren, die multilineär dysplastischen MDS eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit von ca. 3 Jahren, die MDS EB1 von 2 Jahren und die MDS EB2 lediglich von 1 Jahr (10).

Entsprechend umgekehrt ist das Risiko der Entwicklung einer akuten Leukämie aus einem MDS. MDS-SLD haben ein Progressionsrisiko von < 10% nach 2 Jahren, MDS-MLD von < 20%, MDS EB1 von ca. 35% und MDS EB2 von 50%. Die Gruppe der MDS del 5q hat hinsichtlich der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit eine günstige Prognose von ca. 6 Jahren, es findet sich jedoch in ca. 15% der Fälle der Übergang in eine akute Leukämie.

Ergänzend zur zytomorphologischen und zytogenetischen Untersuchung des Knochenmarks ist zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auch eine histologische Untersuchung einer Knochenstanze hilfreich. Die Abschätzung der Zellularität des Knochenmarks, insbesondere zur Abgrenzung zu einem aplastischen Syndrom, gelingt mit der histologischen Betrachtung des Knochenmarks eindeutig besser (11). Zudem kann eine mögliche Faserfibrose des Knochenmarks ebenfalls nur in der histologischen Aufarbeitung nachgewiesen werden. Idealerweise findet ein Abgleich der Methoden durch gemeinsames Mikroskopieren von Pathologen und Hämatologen statt, da die Beurteilung der Einzelzellmorphologie mit dem Nachweis von Dysplasiezeichen insbesondere der Erythropoese und Granulopoese sowie das Abschätzen des medullären Blastenanteils methodisch in der Zytologie überlegen ist, während die Beurteilung von Zellularität und Fibrose eine klare Domäne der histologischen Untersuchungen ist und bleibt (11, 12).

Ergänzend kann eine Immunphänotypisierung durchgeführt werden, da mithilfe dieser Methode ebenfalls Dysplasiezeichen beschrieben und der medulläre Blastenanteil abgeschätzt werden kann. Zum Standard gehört diese Untersuchungsmethode zur Aufarbeitung einer MDS-Diagnose jedoch nicht (13).

In den letzten Jahren sind zahlreiche somatische Mutationen beschrieben worden, die allesamt nicht MDS-spezifisch sind, deren Nachweis aber zum einen im Falle eines normalen Karyotyps und nur milde ausgeprägten Dysplasiezeichen den klonalen Charakter der Erkrankung und damit die MDS-Diagnose ermöglichen kann und die zum anderen prognostische Bedeutung haben. Tabelle 5 zeigt typische Gene, die bei MDS mutiert sein können. Insbesondere für Patienten, die keine Blastenvermehrung aufweisen, können die Mutationsanalysen Informationen über den zu erwartenden Krankheitsverlauf und das Leukämierisiko liefern (14-16).

 
Tab. 5: Molekulargenetik.
Tab. 5: Molekulargenetik.


Prognoseabschätzung

Obwohl die WHO-Klassifikation schon wesentliche prognostische Informationen liefert, gibt es zusätzliche feinere Instrumente, die eine Stratifikation in Risikogruppen erlauben. Dies hat das Ziel, den Krankheitsverlauf besser vorhersagen zu können und darauf fußend einen individuellen Therapieplan für die Patienten zu erarbeiten. Es handelt sich hierbei um die beiden Prognosesysteme Internationaler Prognose Score (IPSS) (17) und die revidierte Version des IPSS (IPSS-R) (18), die im Wesentlichen krankheitsbiologische Parameter zur Prognoseabschätzung heranziehen.

Der IPSS (Tab. 6) wird seit seiner Publikation im Jahr 1997 im klinischen Alltag und im Rahmen von klinischen Studien weltweit angewendet. Dieses Instrument zieht zur Prognoseabschätzung den medullären Blastenanteil, die Anzahl der Zytopenien im peripheren Blut sowie chromosomale Befunde heran, kombiniert die Information dieser 3 Kategorien und bildet 4 verschiedene Risikogruppen, die sich hinsichtlich des Risikos der Leukämieentwicklung und des zu erwartenden medianen Überlebens signifikant voneinander unterscheiden.

 
Tab. 6: Definition des IPSS (International Prognostic Scoring System).
Tab. 6: Definition des IPSS (International Prognostic Scoring System).


Entwickelt wurde dieser Score anhand von Patienten, die nur eine Transfusionstherapie erhielten und nicht einer über eine Supportivtherapie hinausgehenden, möglichweise den Krankheitsverlauf beeinflussenden Therapie zugeführt wurden. In den Jahren nach der Publikation dieses Scores wurde deutlich, dass durch neue Erkenntnisse, insbesondere der gewichtigen prognostischen Bedeutung von chromosomalen Anomalien, eine Adjustierung dieses Scores erforderlich wurde. Im Jahr 2012 wurde, basierend auf Daten von über 7.000 nicht behandelten MDS-Patienten, der IPSS in einer revidierten Version weiterentwickelt (Tab. 7). Wesentliche Änderungen zum IPSS sind erstens eine Neugruppierung der chromosomalen Aberrationen in 5 anstatt 3 Risikokategorien, zweitens die Berücksichtigung des Grades der Zytopenie und nicht mehr allein der Anzahl der zytopenischen Reihen sowie drittens eine Neudefinierung der Risikogruppen in Abhängigkeit vom medullären Blastenanteil.
 
Tab. 7: Definition des IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised).
 Tab. 7: Definition des IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised).


Die nun entstandenen 5 Risikogruppen unterscheiden sich ebenfalls hinsichtlich des medianen Überlebens und des Risikos einer Leukämieentwicklung signifikant. Patienten der sehr hohen Risikogruppe haben eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit von weniger als 1 Jahr, während Patienten mit sehr niedrigem Risiko eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit von fast 9 Jahren aufweisen und sich somit kaum von der Lebenserwartung der altersentsprechenden Bevölkerung unterscheiden. Der Score kann computergestützt berechnet werden (www.mds-foundation.org) und ist inzwischen in unabhängigen Patientengruppen auf seine Brauchbarkeit validiert worden (19). Interessanterweise ist dieser Score auch für Patienten geeignet, die einer krankheitsbeeinflussenden Therapie unterzogen worden sind, insbesondere ist er einsetzbar für Patienten, die entweder chemotherapiert worden sind, eine epigenetische Therapie erhalten hatten oder einer allogenen Blutstammzelltransplantation zugeführt wurden. Weitere etablierte Prognoseparameter wie eine Erhöhung der LDH (20), des β2-Mikroglobulin (21), der Nachweis einer Knochenmarkfibrose (11) und das Ausmaß der Transfusionsbedürftigkeit (22) konnten in zahlreichen Studien bestätigt werden. Sie sind allerdings nicht Teil des IPSS oder IPSS-R, sondern können als zusätzliche Parameter Eingang in die individuelle Prognoseabschätzung eines Patienten finden.

Nach möglichst exakter Diagnosestellung mit Ermittlung des medullären Blastenanteils und Zuteilung zu einer WHO-Gruppe kann der IPSS-R berechnet werden und dient dann als fundierte, validierte Grundlage für sämtliche weitere Überlegungen bzgl. der Therapie des Patienten.

Des Weiteren ermöglicht es der MDS-Komorbiditätsindex (MDS-CI) (23, 24), der patientenspezifische Parameter heranzieht, Gruppen mit unterschiedlicher Prognose anhand des Komorbiditätenprofils zu beschreiben. Der MDS-Komorbiditätsindex fragt das Vorhandensein von Komorbiditäten ab, kategorisiert die Komorbiditäten – kardiale Erkrankungen (2 Punkte), renale, hepatische und pulmonale Erkrankungen (jeweils 1 Punkt), Nachweis einer anderen Tumorerkrankung (1 Punkt) – und bildet einen dreigliedrigen Score (Tab. 8). Dieser Score berücksichtigt ausschließlich die patientenbezogenen Parameter, liefert jedoch Informationen über den allgemeinen Krankheitsverlauf von MDS-Patienten in Abhängigkeit von ihren Komorbiditäten. Insbesondere für die mittleren Risikogruppen (IPSS-intermediate Kategorien) ist der MDS-CI ein hilfreiches Instrument, um die zu erwartende Überlebenszeit genauer abzuschätzen.

 
Tab. 8: Definition des MDS-Komorbiditätsindex (MDS-CI).
Tab. 8: Definition des MDS-Komorbiditätsindex (MDS-CI).


Zusammenfassend stehen mit der neuen WHO-Klassifikation, dem IPSS-R und dem MDS-CI valide Instrumente zur Verfügung, die eine Diagnose der MDS und Abgrenzung eines MDS von möglichen Differenzialdiagnosen erlauben und eine Prognoseabschätzung bieten, auf deren Grundlage eine individualisierte Therapie für die Patienten erarbeitet werden kann.


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Katrin Nachtkamp Dr. med. Kathrin Nachtkamp

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Tel.: 0211/8117720
Fax: 0211/8118853

E-Mail: kathrin.nachtkamp@med.uni-duesseldorf.de












 
ABSTRACT

K. Nachtkamp, R. Haas, U. Germing, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
 

Myelodysplastic Syndromes (MDS) comprise clonal stem cell disorders defined by signs of dysplasia, by cytogenetic and molecular aberrations as well as partially by an increased blast count. Patients show clinical signs caused by cytopeniae, mostly symptoms of anemia. A comprehensive diagnostic investigation is essential for a firm diagnosis and for a clear differentiation from other possible causes for cytopeniae. The prognosis of MDS patients depends on the risk of AML evolution, complications associated with cytopeniae and patient-related factors such as comorbidities. Prognostic tools such as the International Prognostic Scoring System (IPSS) allow a validated assesment of the individual patient’s prognosis and thereby adapted therapeutic interventions.
 

Keywords: Myelodysplastic Syndromes, diagnostic work up, differential diagnoses, prognosis
 
Literatur:

(1) Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, et al. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 2014;28(2):241-7.
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(3) Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, et al. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. N Engl J Med 2011;365(15):1384-95.
(4) Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al. Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 2011;478(7367):64-9.
(5) Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med 2014;371(26):2488-98.
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