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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Februar 2012

Aktuelle Voraussetzungen für eine optimierte CML-Therapie

Für die optimierte Erstlinientherapie der CML stehen neue Therapieoptionen wie der Tyrosinkinase-Inhibitor Dasatinib (Sprycel®) zur Verfügung. Gleichzeitig führt die Langzeittherapie der CML zu neuen Herausforderungen, wozu auch die Förderung der therapiebezogenen Adhärenz gehört: Die Non-Adhärenz gehört zu den wichtigsten Risikofaktoren für ein unzureichendes molekulares Therapieansprechen.
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Auch wenn es sich bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) um eine vergleichsweise seltene Erkrankung mit einer relativ stabilen jährlichen Inzidenz von 1-2 pro 100.000 Menschen handelt, gibt es Anzeichen für eine zunehmende Prävalenz dieser neoplastischen Erkrankung. So betreffe die Erkrankung häufig Patienten jenseits des 65. Lebensjahres, das mediane Patientenalter in den klinischen Studien liege mittlerweile bei 50 Jahren, erklärte Dr. Jolanta Dengler, Heidelberg. Die demografische Entwicklung in den westlichen Ländern und das verbesserte Überleben der Patienten unter den modernen Therapieoptionen ließen den Anstieg der CML-Prävalenz um jährlich 10% in den nächsten Jahren realistisch erscheinen.

Neue Optionen für die First-Line-Therapie

Mit der Einführung des Kinaseinhibitors Imatinib konnte die Überlebenswahrscheinlichkeit von CML-Patienten verbessert werden, so dass sich die Therapie mit 400 mg Imatinib pro Tag als Goldstandard für die Erstbehandlung der CML etabliert hat [1]: Kinaseinhibitoren wie Imatinib können die Aktivität des Onkogens BCR-ABL blockieren, das bei der CML als krankheitsauslösend identifiziert wurde.

Dennoch, so Dengler, dürften auch die Gesamtüberlebensraten des jüngsten Updates der Zulassungsstudie IRIS mit Imatinib nicht darüber hinwegtäuschen, dass ein Teil der Patienten nach wie vor kein ausreichendes Therapieansprechen zeige: Ein Anteil von 37% der Imatinib-behandelten Patienten habe nach 8 Jahren kein akzeptables Therapieansprechen erreicht [2].

Als neue, zunehmend relevante Szenarien für die Erstlinientherapie würden derzeit höhere initiale Imatinib-Dosen, Kombinationstherapien mit Interferon-alfa sowie insbesondere TKI der zweiten Generation evaluiert: Nach der Einführung von Imatinib wurden weitere TKI entwickelt, die über eine verbesserte Wirksamkeit verfügen. So wurde mit Dasatinib (Sprycel®) ein Multikinaseinhibitor entwickelt, der in vitro 325-mal stärker ist als Imatinib und damit den TKI mit der höchsten Aktivität gegenüber nicht-mutiertem BCR-ABL repräsentiert. Der duale ABL- und SRC-Kinaseinhibitor hemmt auch c-KIT und PDGFR-β.

Dasatinib ist auch für die Erstlinientherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML in der chronischen Phase (CP-CML) zugelassen und ist in der Zweitlinientherapie bei CP-CML-Patienten mit Imatinib-Versagen bereits etabliert.

Die Zulassung bei neu diagnostizierten Patienten basierte auf den Ergebnissen der DASISON-Studie*, die unter der initialen Therapie mit Dasatinib höhere Raten zytogenetischer sowie molekularer Remissionen zeigten als unter Imatinib [3]: Nach 12 Monaten konnte mit höheren und schnelleren Raten für ein molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR; BCR-ABL ≤ 0,1%) und ein bestätigtes komplettes zytogenetisches Ansprechen (confirmed complete cytogenetic Response, CCyR) ein signifikanter Vorteil für Dasatinib-behandelte Patienten nachgewiesen werden (Abb. 1). Die Wahrscheinlichkeit, eine MMR zu erreichen, war unter Dasatinib doppelt so hoch wie unter Imatinib (Abb. 2). Dabei hatten die Patienten im Dasatinib-Arm eine CCyR bereits nach 3,2 Monaten im Median erreicht, Imatinib-behandelte Patienten erst nach 6,0 Monaten.

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Abb. 1: DASISION: Signifikant höhere CCyR- und MMR-Raten unter Dasatinib vs. Imatinib (nach [4]).

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Abb. 2: DASISION: Kumulative MMR in Abhängigkeit von der Hasford-Risikogruppe (nach [4]).

Generell wurde die Therapie mit Dasatinib gut vertragen: Im Studienarm mit Dasatinib war Toxizität bei 7% der Patienten die Ursache für einen Therapieabbruch, im Studienarm mit Imatinib bei 5% der Patienten.

Eine erste Antwort auf die Frage, wie stabil die Remissionen sind, die unter der Therapie mit einem Zweitgenerations-TKI erzielt werden, liefern möglicherweise die Follow-up-Daten aus der randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Dosisoptimierung (CA180-034): Nach 5 Jahren lag das Gesamtüberleben der zuvor mit Imatinib behandelten und für eine Behandlung mit Dasatinib 100 mg/Tag (n=167) randomisierten Patienten bei 78% (95%-KI: 72-85%). Das progressionsfreie Überleben lag bei 57% (95%-KI: 48-67%) [4].

Bedeutung der Adhärenz für das Krankheitsoutcome

Zu den ungelösten Therapieproblemen chronischer Erkrankungen, die auch das CML-Management betreffen, zählt die therapiebezogene Adhärenz.

Der Begriff der „Adhärenz“ wird in der Literatur zwar häufig synonym mit „Compliance“ verwendet, jedoch zunehmend bevorzugt, da er eher ein partnerschaftliches Modell der Arzt-Patienten-Beziehung impliziert als der Begriff „Compliance“: Letzterer wird im englischen Sprachgebrauch mit einem veralteten paternalistischen Beziehungsmodell assoziiert.

Eine unzureichende Adhärenz gefährdet den Therapieerfolg und kann die Effektivität des medizinischen Versorgungssystems deutlich beeinträchtigen [5].

So kann eine Verbesserung der Adhärenz für die populationsbezogene Gesundheit von größerer Tragweite sein als die Verbesserung einer spezifischen medizinischen Maßnahme, gab Dr. Susanne Saußele, Mannheim, zu bedenken: Nach einem Rechenbeispiel der WHO fällt der Wert des Produkts aus Wirksamkeits- und Adhärenzrate höher aus, wenn im Verhältnis zur Wirksamkeit der Therapie die therapiebezogene Adhärenzrate erhöht wird und nicht umgekehrt.

Wie Dr. Agnès Guerci-Bresler, Brabois, berichtete, nehmen bis zu 71% der CML-Patienten weniger als 100% der verordneten Dosis ein [6]. Vollständig compliant seien allenfalls 14% der Patienten, während 15% mehr als die verordnete Dosis einnehmen würden. Dabei wies Guerci-Bresler auf ein generelles Problem bei der Auswertung von Adhärenzstudien hin: Das Ausmaß der dokumentierten Adhärenz falle bei der Selbstbeurteilung durch die Patienten regelmäßig höher aus als bei der Auswertung der Adhärenz z.B. mittels Tablettenzählen oder MEMS (Microelectronic Monitoring System) [7].

Die Non-Adhärenz bleibt für den Therapieverlauf nicht folgenlos: So können sich unzureichende Adhärenzraten auch in schlechteren CCyR- und MMR-Raten niederschlagen und das Risiko für ein suboptimales Therapieansprechen erhöhen [6-8].

Die Wahrscheinlichkeit, nach 6 Jahren eine MMR oder CMR (complete molecular response) zu erreichen, korrelierte in einer Studie aus dem Hammersmith-Hospital in London mit dem Adhärenzniveau: Schon bei einer Adhärenz von ≤ 90% war die Wahrscheinlichkeit für eine MMR bzw. CMR signifikant niedriger als bei Adhärenzraten von mehr als 90% (p<0,001 bzw. p=0,002). Auch nahm die Wahrscheinlichkeit, eine erreichte CCyR wieder zu verlieren, bei einer Adhärenz von weniger als 85% zu [7].

Den Patienten unterstützen – nicht beschuldigen!

Die Gründe für die unzureichende Therapieadhärenz seien vielfältig, betonte Saußele: Das Spektrum potenzieller Ursachen kann vom versehentlichen einfachen Vergessen, unbeabsichtigten Mehreinnahmen oder Verschreibungsfehlern bis hin zu verschiedenen Formen der beabsichtigten Nicht-Einnahme reichen. Hier können beispielsweise Nebenwirkungen, geplante soziale Aktivitäten, Reisen, eine kurzzeitige Erkrankung oder eine Schwangerschaft in Frage kommen [10].

Mögliche Ansatzpunkte für die Förderung der Therapieadhärenz können die verbesserte Schulung und Beratung der CML-Patienten, die Bereitstellung von Erinnerungshilfen oder die Unterstützung im sozialen Bereich sein. Als besonders wichtig stufte Saußele die Betonung einer patientenzentrierten Kommunikation ein, bei der die Non-Adhärenz weniger als Fehlverhalten der Patienten sondern vielmehr als eine Form von Botschaft bzw. Kommunikation verstanden werden muss.

Für den Behandler sei es daher wichtig, sich schon im Vorfeld der Therapie über die Ressourcen des einzelnen Patienten klar zu werden: Welche Bildung bringt der Patient mit und wie gut wird sein soziales Umfeld ihn bei der Therapie unterstützen? Eine sorgfältige Aufklärung des Patienten erfolgt idealerweise unter der Berücksichtigung kultureller sowie sozioökonomischer Faktoren.

Dr. med. Yuri Sankawa, Stuttgart

Literatur:
1. Baccarani M et al. J Clin Oncol 2009; 27: 6041-51.
2. Deininger M et al. Blood 2009; 114: 462; Abstract #1126.
4. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2010; 362: 2260-70.
5. Shah NP et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 6512).
6. WHO-Report 2003. http://www.who.int/chp/knowledge/publications/adherence_report/en/
7. Noens L et al. Blood 2009; 113: 5401-11.
8. Marin D et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2381-88.
9. Ganesan P. Am J Hematol 2011; 86: 471-4.
10. Eliasson L et al. Leuk Res 201; 35: 626-30.

*DASISION = Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naïve CML-Patients

Ausgewählte Vorträge im Rahmen des Symposiums „3rd French-German Symposium on CML treatment“ am 19.11.2011, Obernai. Veranstalter: Bristol-Myers Squibb.
Vorsitz: Dr. Shanti Natarajan-Amé, Strasbourg, und PD Dr. Martin Müller, Heidelberg.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA
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