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27. August 2003

AML und ALL des Erwachsenen – Neues aus Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Dr. med. Bülent Sargin, Prof. Dr. med. Hubert Serve, Medizinische Klinik A, Hämatologie/Onkologie, Universitätsklinikum Münster

Akute Leukämien, die ersten Erkrankungen, die mit zytostatischer Therapie behandelt wurden, stellen auch heute ein schwieriges therapeutisches Problem dar. Allerdings haben in den letzten Jahren große Fortschritte im Verständnis der molekularen Pathogenese dieser Erkrankungen dazu geführt, dass erstmals, bisher noch für kleine Subgruppen von Patienten, spürbare Verbesserungen in der Therapie zu verzeichnen sind. Es besteht begründete Hoffnung, dass wir in den nächsten Jahren mehr und mehr gezielte Therapien für immer größere Gruppen von Patienten mit akuten Leukämien zur Verfügung haben werden – mit möglicherweise dramatischen Therapieverbesserungen. Für diese Fortschritte sind weiterhin große Anstrengungen notwendig, in vernetzten Strukturen neue Substanzen auf ihre Wirksamkeit bei akuten Leukämien zu untersuchen. Wir werden Fortschritte nur erzielen, wenn Laborwissenschaftler, klinisch tätige Ärzte, pharmazeutische Industrie und nicht zuletzt die Kostenträger an einem Strang ziehen, um die Kombination bestehender Therapieoptionen zu optimieren, und um neue Medikamente mit besserer Effektivität bei verringerter Toxizität zu entwickeln.
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Akute Leukämien entstehen durch ma-ligne Transformation myeloischer oder lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark. Grundlage der Transformation sind genetische Veränderungen, entweder im Rahmen von bei diesen Erkrankungen häufig auftretenden balancierten chromosomalen Translokationen oder durch andere Mutationsereignisse im Genom von hämatopoetischen Vorläuferzellen. Diese Veränderungen stören das physiologische Wechselspiel von Proliferation, Apoptose und Differenzierung, das im außerordentlich schnell wachsenden Knochenmark normalerweise die Homöostase der Zellen des peripheren Blutes gewährleistet. Dies führt zur Akkumulation von klonalen, invasiven, reifungsgestörten und hoch proliferativen myeloischen oder lymphatischen Vorläuferzellen (den leukämischen Blasten) im Knochenmark und in anderen Organen.

AML
Die Erkrankung manifestiert sich als In-filtration des Knochenmarks mit myeloisch differenzierten leukämischen Blasten und einer Verdrängung der normalen Hämatopoese. Die jährliche Inzidenz der AML liegt bei 2-5 pro 100.000, mit zu-nehmender Häufigkeit im Alter. Die Ätiologie der Erkrankung ist unklar. Die deutliche Häufung der AML bei be-stimmten hereditären Erkrankungen zeigt, dass eine genetische Prädisposition möglich ist. Umweltfaktoren, wie die Exposition mit bestimmten Chemikalien, Rauchen oder ionisierende Strahlung wurden ebenfalls mit einer deutlichen Häufung der Erkrankung assoziiert.
Abhängig von ihrem spontanen Auftreten, ihrer Entwicklung aus einem myelodysplastischen Syndrom oder ihrer Assoziation mit einer vorangegangenen Chemo- oder Strahlentherapie spricht man von „de novo“, „sekundärer“ oder „therapieassoziierter“ AML. Letztere kommt meist nach einer Behandlung mit Alkylantien oder Topoisomerase-II-Inhibitoren vor, mit einer Latenzzeit von 2 (meist nach TOPO-II-Inhibitoren) bis 6 Jahren (meist nach Alkylantien), und ist mit charakteristischen zytogenetischen Veränderungen assoziiert (11q23-Veränderungen nach TOPO-II-Inhibitoren, Veränderungen an 5q oder 7q nach Alkylantientherapie) (1). 0

ALL
Die ALL ist mit einer Inzidenz von 1 pro 100.000 deutlich seltener als die AML. Es handelt sich auch hier um eine klonale Erkrankung, mit einer Infiltration des Knochenmarks von >25% durch lymphatisch determinierte leukämische Blasten. Häufiger als bei der AML kommt es zu extramedullären Manifestationen, auch unter Beteiligung des ZNS. In den meisten Fällen zeigen ALL-Blasten Merkmale der Differenzierung von B-Vorläuferzellen, seltener von T-Zellen oder reiferen B-Zellen (siehe Tab. 1). 1

Pathogenese
In den letzten Jahren haben wir viel über die molekulare Pathogenese der leukämischen Transformation gelernt. Wie alle malignen Erkrankungen sind akute Leukämien das Ergebnis eines mehrstufigen Prozesses, bei dem durch somatische Mutationen in Knochenmark-Vorläuferzellen zelluläre Regulationsmechanismen ausgeschalten werden, die normalerweise ihre Zahl und ihren Differenzierungsgrad regulieren. Vor allem zwei Klassen von genetischen Veränderungen haben in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren, da sie für einige Subgruppen schon in der Vergangenheit, für weitere Subgruppen möglicherweise sehr bald therapeutische Interventionen zulassen. Zum einen wurden Mutationen und chromosomale Translokationen beschrieben, die in die Signalweitergabe von stimulierten Wachstumsfaktor-Rezeptoren eingreifen. Solche Veränderungen führen in Zelllinienmodellen zu wachstumsfaktorunabhängiger Zellteilung und entkoppeln so hämatopoetische Vorläuferzellen in ihrem Teilungsverhalten von ihrer sie kontrollierenden Umgebung im Knochenmark (Abb. 1).
Das klassische Beispiel für die beschriebenen Veränderungen ist das Genprodukt des Philadelphia-Chromosoms, das Fusionsprotein Bcr-Abl, bei dem eine Tyrosinkinase an Fremdsequenzen fusioniert wurde, was zur konstitutiven Aktivierung dieser normalerweise durch das extrazelluläre Milieu regulierten Kinase führt. Das Philadelphia-Chromosom tritt in etwa 1/3 der Fälle der Erwachsenen-ALL auf. Aber auch bei der AML wurden durch Mutationen veränderte Wachstumsfaktor-Rezeptor-Signale gefunden. Insbesondere die Rezeptor-Tyrosinkinase Flt3 wurde in den vergangenen Jahren intensiv untersucht (2-4). Es handelt sich um einen Wachstumsfaktor-Rezeptor, der bei etwa 30% der AML-Patienten durch somatische Mutationen in AML-Blasten so verändert wird, dass er auch im unbesetzten Zustand an die Zelle meldet, er sei aktiviert. In anderen Fällen sind Signalmoleküle durch Mutationen aktiviert, die in der Befehlskette von Wachstumsfaktor-Rezeptoren eine Rol-le spielen, wie das Molekül Ras, ein schon seit langem bekanntes Onkogen. Nach den überzeugenden Erfolgen von Imatinib in der Behandlung Bcr-Abl-positiver Erkrankungen werden nun na-türlich auch große Hoffnungen in die Behandlung der AML und der Philadelphia-Chromosom-negativen ALL mit Signaltransduktionsinhibitoren gesetzt – entweder Tyrosinkinase-Inhibitoren, oder Inhibitoren anderer Proteine in nachgeschalteten Signalwegen.
Eine zweite Klasse von Veränderungen erregte Aufmerksamkeit, als es in den späten achtziger Jahren in Shanghai gelang, Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (AML M3), die durch eine bestimmte Translokation gekennzeichnet ist (t(15;17)), mit Hilfe eines Retinolsäurederivates (ATRA) in eine komplette Remission zu bringen. Molekularbiologische Untersuchungen ergaben daraufhin, dass die Translokation zu einer Veränderung des Retinolsäure-Rezeptors alpha (RARa) führt und dadurch die Affinität für seinen natürlichen Liganden ATRA vermindert wird. RARa ist als ein Transkriptionsfaktor in der Kontrolle der hämatopoetischen Differenzierung sehr wichtig, da Gene, die die Differenzierung vorantreiben, durch diesen Faktor kontrolliert werden. RARa induziert die Transkription dieser Gene jedoch nur, wenn er an ATRA gebunden ist. Die Translokation und somit die molekulare Veränderung von RARa, die die Affinität von RARa zu ATRA vermindert, führt dadurch direkt zur Differenzierungsblockade in der akuten Promyelozytenleukämie. Die Therapie mit hoch dosiertem ATRA kann die verminderte Affinität überwinden und führt so zur Differenzierung von leukämischen Blasten (Abb. 2).
Bei der AML wurden viele weitere chromosomale Translokationen beschrieben, die ganz ähnliche Effekte auslösen. Leider ist ein so spezifischer Behandlungsansatz wie bei der AML M3 für diese Translokationen nicht in Sicht. Es gibt jedoch generelle Mechanismen der transkriptionellen Repression, also des Abschaltens von Genen, die von einigen Translokationen genutzt werden, bei denen es zur Differenzierungshemmung kommt. Diese Mechanismen hängen mit der Verpackung der DNA im Zellkern zusammen, die mit Hilfe von so genannten Histonen organisiert wird. Viele Translokationsprodukte in der AML führen zur Modifikation von Histonen, die dann sehr eng an DNA binden und die Transkription differenzierungsinduzierender Gene unmöglich machen. Histondeazetylase-Hemmer sollen diese Mechanismen ausschalten und befinden sich bereits in der klinischen Prüfung.

Genetische Veränderungen und Prognosefaktoren
Sowohl die AML als auch die ALL sind in ihrem Risikoprofil heterogene Erkrankungen. Genetische Parameter werden nicht nur für pathogenetische Untersuchungen, sondern auch zur Risikoeinschätzung der Patienten und zur Analyse minimaler Resterkrankungen nach Therapie verwendet.
Bei der AML treten chromosomale Veränderungen bei über der Hälfte der Patienten auf, häufig als singuläre, balancierte Translokationen. Die häufigsten dieser Translokationen (inv(16), t(16;16), t(8;21)) sind mit einer guten Prognose assoziiert. Seltener kommen komplex veränderte Karyotypen (≥3 verschiedene Aberrationen) vor, die mit einem außerordentlich hohen Therapieversagerrisiko vergesellschaftet sind. Etwa die Hälfte der AML-Fälle bei Erwachsenen zeigen keine zytogenetischen Veränderungen. Bei diesen Fällen treten überdurchschnittlich häufig aktivierende Flt3-Mutationen auf, insgesamt bei etwa 30% der Patienten. Ihr Vorkommen ist mit einer schlechten Prognose assoziiert (5-7). Alle Patienten werden heute hinsichtlich ihres zytogenetischen Risikoprofils abhängig von der Art und der Zahl der identifizierten zytogenetischen Aberrationen einer Niedrig- ((t(15;17), t(8;21), inv(16), t(16;16)), Hoch- (-5, -7, del(5q), del(7q), 11q23- oder 3q-Veränderungen) oder Intermediär-Risikogruppe (alle anderen) zugeordnet (8). Patienten mit komplexem Karyotyp werden von den meisten Arbeitsgruppen als eigene Gruppe mit besonders hohem Risiko unterschieden.
Bei etwa der Hälfte der ALL-Fälle lassen sich rekurrente chromosomale Translokationen feststellen, wobei das Philadelphia-Chromosom, t(9;22), einerseits mit einer außerordentlich schlechten Prognose assoziiert ist, andererseits jedoch heute die Möglichkeit bietet, mit therapeutischen Schemata unter Ein-schluss des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib behandelt zu werden. Dessen Wertigkeit wird derzeit in der Deutschen ALL-Studiengruppe geprüft. Eine zweite häufige Translokation, t(4;11), ist ebenfalls mit einer schlechten Prognose assoziiert. Auch hier weisen jedoch neueste Untersuchungen auf eine mögliche Verbindung dieser Translokation mit Amplifikationen der Rezeptor-Tyrosinkinase Flt3 hin, die mit spezifischen Inhibitoren gegen diese Kinase behandelt werden könnten.
Eine besondere Bedeutung kommt bei der ALL der Detektion der minimalen Resterkrankung mittels molekulargenetischer Methoden zu, die im Rahmen der ALL-Studiengruppe zur Steuerung der Postremissionstherapie eingesetzt wird. Es wird hierzu die Klonalität der Immunglobulin-Genrearrangements in ALL-Blasten ausgenutzt, die bei vielen Patienten einer Art „Barcode“ der ALL-Blasten gleichkommt. Mit der PCR-Methode kann dieser Barcode auch bei minimaler Resterkrankung gemessen werden. Dies erlaubt es, Patienten zu identifizieren, die unzureichend auf die Therapie angesprochen haben, und die Therapie entsprechend zu intensivieren.
Neben zytogenetischen und molekulargenetischen Risikofaktoren konnten klinische Charakteristika identifiziert werden, die sowohl die Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer kompletten Remission, als auch die Dauer des krankheitsfreien Überlebens von Leukämiepatienten vorhersagen. Die wichtigsten negativen klinischen prognostischen Parameter bei AML sind Alter >60 Jahre, LDH >700 U/l und fehlende Blastenreduktion nach initialer Chemotherapie.
Bei ALL-Patienten sind negative klinische Risikofaktoren hohe initiale Leukozytenzahlen (>30.000/µl), spätes Erreichen einer Remission (>3-4 Wochen) und bestimmte immunologische Subtypen (Pro-B-ALL, frühe T-ALL, reife T-ALL). 2

Diagnose
Die Diagnose einer akuten Leukämie wird auch heute noch durch die zytomorphologische Beurteilung eines Knochenmarkausstrichpräparates gestellt. Die Infiltration des Knochenmarks mit >30% myeloischen Blasten (nach der neuen WHO-Klassifikation >20%), bzw. >25% lymphatischen Blasten definiert die Diagnose. In Kombination der Zytomorphologie mit zytochemischen und immunphänotypischen Untersuchungen kann die Diagnose AML oder ALL ge-stellt werden, wobei die FAB-Klassifikation (Tabelle 2) für die AML auch weiterhin die gebräuchlichste Einteilung ist. Für die Diagnose der ALL ist hingegen die immunphänotypische Charakterisierung der Blasten maßgebend, und die Erkrankung wird danach in die verschiedenen B-Vorläufer- oder die selteneren T-ALL-Formen eingeteilt (Tabelle 1). Jede Diagnose einer zur zytotoxischen Behandlung anstehenden akuten Leukämie ist ohne eine detaillierte zytogenetische und molekulargenetische Analyse der leukämischen Blasten unvollständig.

Therapie der AML
Die Therapie der AML unterscheidet sich nach dem Alter der Patienten. Patienten >60 Jahre, also beinahe die Hälfte der Patienten mit dieser Erkrankung, werden deutlich weniger intensiv behandelt, als jüngere Patienten. Die häufig zu beobachtende Haltung, dass Patienten >60 Jahren keiner intensiven Chemotherapie mehr zugeführt werden sollten, ist dabei wissenschaftlich nicht belegt. Es gibt im Gegenteil Arbeiten, die gut belegen, dass eine intensive Chemotherapie auch bei Patienten >60 Jahre in einem hohen Prozentsatz zur Remissionsinduktion führt, und dass sich die Langzeitremissionsraten bei gleichen molekularen und klinischen Risikoprofilen nicht wesentlich von denen jüngerer Patienten unterscheiden. Lebenszeitverlängerung bei guter Lebensqualität ist also auch bei dieser Patientengruppe ein sehr realistisches Therapieziel, das nur mit intensiver Chemotherapie er-reicht werden kann (9).
Erstes Ziel jeder AML-Therapie ist die Induktion einer kompletten Remission (CR) der Erkrankung. Dieses Ziel kann, je nach Risikogruppe, in ca. 60-80% der Fälle erreicht werden. Ohne weitere Behandlung ist jedoch die Gefahr eines Rezidivs außerordentlich hoch. Daher muss jeder Patient eine Postremissionstherapie erhalten. Die optimale Postremissionstherapie ist umstritten und ihre Optimierung Gegenstand der meisten derzeit aufliegenden Therapiestudien. Grundsätzlich gibt es 3 Möglichkeiten der Postremissionstherapie: die Chemotherapie in Form einer intensivierten Konsolidierung oder in Form einer mehrjährigen Erhaltungstherapie, die autologe Stammzelltransplantation (SZT) nach hochdosierter Chemo- und/ oder Strahlentherapie, sowie die allogene SZT. Auch bei optimaler Postremissionstherapie ist abhängig von der Risikokonstellation des Patienten (s.o.) mit einer hohen Rezidivrate zu rechnen, so dass Langzeitremissionen bei jungen Patienten mit günstigem Karyotyp in etwa 50-60% der Fälle erreicht werden können, bei Patienten mit ungünstigem Karyotyp in etwa 20% der Fälle, und bei Patienten mit komplex verändertem Karyotyp sehr selten. Patienten mit sekundärer AML und mit therapieassoziierter AML zeigen eine schlechtere Prognose als Patienten mit einer de novo AML (8, 9).
Offene Fragen der Therapie, mit denen sich derzeit mehrere deutsche Studiengruppen beschäftigen, sind noch immer Fragen zum Stellenwert der autologen und allogenen SZT, nach der Intensität und Länge der Postremissionsbehandlung und insbesondere auch nach der Wertigkeit der einzelnen Therapieelemente in Abhängigkeit von genetischen Parametern. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse zu erreichen, haben sich die großen deutschen Studiengruppen auf die Einrichtung eines gemeinsamen Standard-Therapiearms für Patienten unter 60 Jahren geeinigt, bei dem eine Induktionstherapie von zwei Zyklen einer Kombination von Cytosinarabinosid und Daunorubicin mit einer Konsolidierung mit mehreren Zyklen Hochdosis-Cytosinarabinosid abgeschlossen wird. Gegen diesen gemeinsamen Standardarm werden derzeit die verschiedenen Konzepte der Studiengruppen getestet. Zunehmend werden in den einzelnen Studiengruppen, aber auch in studienübergreifenden „Intergroup“-Studien, für einzelne definierte Subgruppen von Patienten spezifische Therapieansätze in Phase II und Phase III geprüft. Eine Sonderstellung nimmt auch die AML M3 ein, die mit Hilfe von ATRA und Polychemotherapie behandelt wird, und so eine exzellente Prognose hat.

3

Therapie der ALL
Wie bei der AML gliedert sich die Therapie der ALL in die drei Phasen Induktion, Konsolidierung und Erhaltung. Allerdings sind Induktion und Konsolidierung wesentlich länger als bei der AML. So erfolgen über ein ganzes Jahr nach der Induktion intermittierend eine Reihe von Zyklen verschiedener Polychemotherapie-Schemata, die als Konsolidation I und II sowie Reinduktion I und II bezeichnet werden. Die Standardinduktionstherapie bei ALL umfasst Steroide, Vincristin, ein Anthrazyklin sowie häufig Asparaginase. Im Anschluss werden zusätzliche Zytostatika als Intensivierungstherapie eingesetzt. Die Remissionsrate nach Induktionstherapie liegt bei etwa 80%. In der Konsolidierungstherapie soll durch Einsatz wechselnder Zytostatikakombinationen der Entwicklung von Resistenzen vorgebeugt werden.
Auch die allogene SZT ist ein essentieller Bestandteil der Konsolidierungstherapie. Dabei zeigt sich allerdings ein Vorteil der allogenen Familienspender-SZT in 1. CR nur bei Hochrisikopatienten (10). Bei Rezidivpatienten ist die Indikation für eine SZT unstrittig. Seit der Einführung ZNS-wirksamer Therapien konnte die Rate isolierter ZNS-Rezidive auf unter 5-10% reduziert werden. Die neue GMALL 07/2003 umfasst eine intensivierte und verkürzte Induktionstherapie mit früher einheitlicher Konsolidationstherapie für alle Patienten. Die weitere Therapie erfolgt dann risikostratifiziert. Die Stratifikation I erfolgt nach Risikofaktoren in Standard- (kein Risikofaktor), Hoch- (Vorliegen ≥1 Risikofaktor) oder Höchst-Risiko (t(9;22)/ BCR-ABL pos. ALL) (s.o.), die MRD-abhängige Stratifikation II erfolgt nach 12 Monaten für Standardrisikopatienten. Ziel ist dabei einerseits Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko zu identifizieren und eine Therapieverkürzung von bisher 2,5 Jahren auf ein Jahr zu erreichen sowie andererseits Patienten mit hohem Rezidivrisiko zu erkennen mit dem Ziel einer Therapieintensivierung (SZT). Patienten mit reifer B-ALL werden nach einem eigenständigen Therapiekonzept behandelt.

Neue Therapieansätze bei AML und ALL
Eine Reihe neuer, an der molekularen Pathogenese der AML ausgerichteter Therapieansätze werden derzeit intensiv verfolgt, vor allem im Rahmen von Rezidiv-Studienprotokollen, oder bei älteren Patienten, die für eine intensive Therapie nicht mehr in Frage kommen. Antikörperbasierte Therapieformen, meist unter Ausnutzung des Oberflächenantigens CD33, können als Monotherapie bei Patienten mit AML-Rezidiv bei günstiger Verträglichkeit etwa 30% Remissionen bewirken (11). Signaltransduktionsinhibitoren, beispielsweise Ras-Inhibitoren, oder Tyrosinkinaseinhibitoren mit Flt3 als Zielstruktur, befinden sich in klinischen Studien, sowie Substanzen, die über Histonmodifikationen die Differenzierungsfähigkeit von AML-Blasten beeinflussen sollen.
Hauptgegenstand neuer Therapieansätze in der ALL ist die Inhibition von Bcr-Abl bei der Philadelphia-positiven ALL. Entsprechende Protokolle mit Imatinib und anderen Signaltransduktionsinhibitoren werden von der Deutschen ALL-Studiengruppe aktiv verfolgt.

Ausblick
In den letzten Jahren haben sprunghafte Fortschritte in unserem Verständnis der molekularen Mechanismen hämatopoetischer Differenzierung und Wachstumskontrolle die Diagnostik und Therapie der akuten Leukämien entscheidend verändert. Deutlich besser als noch vor wenigen Jahren können wir heute die Chance unserer Patienten einschätzen, dass die klassische Polychemotherapie zum erhofften Heilungserfolg führt. Für einige Subgruppen kennen wir hoffnungsvolle molekular begründete Therapieansätze, die die Prognose der Patienten entscheidend verbessern. Es besteht begründete Hoffnung, dass solche Therapien bald auch größeren Patientengruppen zur Verfügung stehen werden. Um solche Erfolge zu erzielen, müssen jedoch entscheidende Weichen gestellt werden: vernetzte Strukturen sind notwendig, um die verschiedenen Studienkonzepte zu bündeln und ge-meinsame, innovative, an molekularen Mechanismen orientierte Behandlungsansätze zu entwickeln. Die Kostenträger im Gesundheitswesen sind gefragt, für eine angemessene Finanzierung der sehr aufwendigen Therapie im Rahmen der Fallpauschalen zu sorgen, um auch weiterhin Behandlungskonzepte zu er-möglichen, die internationalem Standard entsprechen. Im Interesse unserer Patienten müssen wir erreichen, dass durch intensive Zusammenarbeit aller Beteiligten die sichtbaren Chancen zur Therapie-Innovation genutzt werden, um langfristig die Heilungschancen der Leukämiepatienten zu verbessern. 4
Quelle: Literatur:
1. Lowenberg, B., Downing, J.R., and Burnett, A. (1999). Acute myeloid leukemia. N Engl J Med 341, 1051-1062.
2. Fenski, R., Flesch, K., Serve, S., Mizuki, M., Oelmann, E., Kratz-Albers, K., Kienast, J., Leo, R., Schwartz, S., Berdel, W.E., and Serve, H. (2000). Constitutive activation of FLT3 in acute myeloid leukaemia and its consequences for growth of 32D cells. Br J Haematol 108, 322-330.
3. Mizuki, M., Fenski, R., Halfter, H., Matsumura, I., Schmidt, R., Müller, C., Gruning, W., Kratz-Albers, K., Serve, S., Steur, C., Büchner, T., Kienast, J., Kanakura, Y., Berdel, W.E., and Serve, H. (2000). Flt3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the Ras and STAT5 pathways. Blood 96, 3907-3914.
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9. Büchner, T., Hiddemann, W., Schoch, C., Haferlach, T., Sauerland, M.C., and Heinecke, A. (2001). Acute myeloid leukaemia (AML): treatment of the older patient. Best Pract Res Clin Haematol 14, 139-151.
10. Thiebaut, A., Vernant, J.P., Degos, L., Huguet, F.R., Reiffers, J., Sebban, C., Lepage, E., Thomas, X., and Fiere, D. (2000). Adult acute lymphocytic leukemia study testing chemotherapy and autologous and allogeneic transplantation. A follow-up report of the French protocol LALA 87. Hematol Oncol Clin North Am 14, 1353-1366, x.
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