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Medizin

02. Juni 2019 Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom: Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib wird in Phase-III-Studie getestet

Die Kombination des Immuncheckpoint-Inhibitors Pembrolizumab (KEYTRUDA®) mit dem Multikinase-Inhibitor Lenvatinib, der die Targets VEGFR-1-3, FGFR 1-4, PDGFRα, KIT und RET adressiert, hat bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom in frühen klinischen Studien eine ermutigende Wirksamkeit gezeigt (1). Nun wird die Kombination erstmals in einer Phase-III-Studie getestet. Bei der 55. ASCO-Jahrestagung in Chicago/IL, USA, wurde das Studiendesign der randomisierten, offenen Studie KEYNOTE-775 vorgestellt (2).
Für Patientinnen mit rezidiviertem/metastasiertem Endometriumkarzinom besteht ein hoher medizinischer Bedarf an neuen Behandlungsoptionen. Bereits bei der letztjährigen ASCO-Jahrestagung waren die Daten einer Interimsanalyse einer Phase-Ib/II-Studie präsentiert worden, die eine vielversprechende Aktivität der Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib gezeigt hatten. Die objektive Ansprechrate der Patientinnen hatte in Woche 24 bei 39,6% gelegen – ein erstaunlich hoher Wert für Frauen in dieser Therapiesituation (1). Unter den Respondern hatten  83% für mindestens 6 Monate angesprochen, 64,5% sogar für12 Monate und mehr. Neue Sicherheitssignale waren nicht beobachtet worden.

Auf Basis dieser Daten wurde eine randomisierte internationale zweiarmige Phase-III-Studie geplant, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib (P+L) beim rezidivierten Endometriumkarzinom im Vergleich zu einer systemische Standardtherapie nach Wahl des Behandlers (TPC) testet. 175 Zentren aus 20 Ländern werden ihre Patienten einschließen.

In die multizentrische, randomisierte, offene Studie KEYNOTE-775 (NCT03517449) werden rund 780 erwachsene Patentinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom aufgenommen, die ein Rezidiv nach eine Platin-basierten Therapie erlitten haben, wie Makker et al. beim ASCO im Rahmen einer Poster Session berichteten (2). Weitere Einschlusskriterien sind eine messbare Krankheitsaktivität nach RECIST v1.1 sowie ein vergleichsweise guter Allgemeinzustand (ECOG Performance-Status ≤ 1). Der Mismatch Repair (MMR)-Status der Patientinnen muss durch Immunhistochemie gesichert sein, und es ist geplant, rund 120 Patientinnen mit MMR-Defizienz in die Studie zu integrieren, die restlichen Patientinnen werden MMR-kompetent sein. Im Rahmen der Studie werden die teilnehmenden Frauen nicht nur nach ihrem MMR-Status stratifiziert, sondern die MMR-kompetenten Patientinnen in einem zweiten Schritt auch nach ihrem Allgemeinzustand, nach der geografischen Region, aus der sie stammen, und danach, ob im Vorfeld eine Bestrahlung des Beckens stattgefunden hat.

Alle Patientinnen erhalten nach 1:1-Randomisierung entweder täglich 20 mg Lenvatinib oral + Pembrolizumab 200 mg i.v. q3w oder TPC (entweder Doxorubicin oder Paclitaxel in Standarddosierung). Die koprimären Endpunkte der Studie sind das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST v1.1, ermittelt in einem zentralen Review, sowie das Gesamtüberleben (OS). Wichtige sekundäre Endpunkte der Studie sind die Gesamtansprechrate, die gesundheitsbezogen Lebensqualität, die Sicherheit und Verträglichkeit der Medikation sowie die Pharmakokinetik.

Die PFS-Analyse soll erstmals in einer Interimsanalyse ermittelt werden, die nach 363 OS-Ereignissen bei MMR-kompetenten Patientinnen und/oder 426 PFS-Ereignissen geplant ist. Dies wird geschätzt etwa 27 Monate nach Einschluss der ersten Patientin der Fall sein. Die finale Analyse wird durchgeführt, wenn 518 OS-Ereignisse eingetreten sind – schätzungsweise 42 Monate nach Einschluss der ersten Patientin.

 

cs

Quelle: ASCO 2019

Literatur:

1. Makker V et al. Lenvatinib + pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: Updated results. J Clin Oncol 2018; J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 4524)
2. Makker V et al. A phase 3 trial evaluating efficacy and safety of lenvatinib in combination witj pemrolizumab in patients with advanced endometrial cancer J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS5607)


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