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Medizin

09. Dezember 2020 Phase-I-Studie: Anhaltendes molekulares Ansprechen mit neuem BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei CML-Patienten mit T315I-Resistenzmutation

Für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die die Resistenzmutation T315I aufweisen, ist nur der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Ponatinib als wirksame Therapie zugelassen. Der Mangel an weiteren wirksamen Therapieoptionen resultiert in einer schlechten Prognose. Der selektive BCR-ABL-Inhibitor Asciminib, das erste Mitglied der neuen Wirkstoffgruppe der STAMP (Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket)-Inhibitoren, könnte eine vielversprechende Zukunftsperspektive zur Behandlung von CML-Patienten mit T315I-Mutation bieten. Einer Phase-I-Studie zufolge erreichte etwa jeder zweite der evaluierten CML-Patienten mit T315I-Mutation unter einer Behandlung mit Asciminib ein anhaltendes molekulares Ansprechen (MMR), rund ein Viertel aller Patienten sogar eine tiefe molekulare Remission (MR4 oder MR4,5). Die Ergebnisse der Untersuchung stellte Prof. Dr. Jorge E. Cortes, Augusta, Georgia, USA, im Rahmen einer Oral Presentation bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) 2020 vor (1).
Asciminib ist ein neuer spezifischer Inhibitor von BCR-ABL1, dessen Wirkmechanismus sich von dem bislang verfügbarer TKI unterscheidet: Zielstruktur von Asciminib ist nicht die ATP-, sondern die Myristoyl-Bindungstasche des BCR-ABL1-Onkoproteins. Aus diesem Grund wird die Wirksamkeit von Asciminib auch nicht durch Mutationen der ATP-Bindungstasche beeinträchtigt. Es wird deshalb vermutet, dass Asciminib ein anderes Resistenzprofil als ATP-kompetitive TKI aufweist und möglicherweise bei Resistenzmutationen wirksam sein könnte, bei denen konventionelle TKI versagen. Bei der T315I-Resistenzmutation zeigt unter allen für die Therapie der CML zugelassenen TKI allein Ponatinib Wirksamkeit.

Eine aktualisierte Analyse auf Basis einer laufenden Phase-I-Studie, die beim ASH-Meeting präsentiert wurde, untersuchte nun, ob Asciminib bei CML-Patienten, die die Resistenzmutation T3151 aufweisen, wirksam und sicher ist. In die Analyse wurden Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase (CML-CP/AP) mit T315I-Resistenzmutation eingeschlossen. Voraussetzung war, dass die Patienten mit mindestens einem TKI vorbehandelt waren und keine andere geeignete Behandlung zur Verfügung stand. Der überwiegende Anteil der eingeschlossenen Patienten (92,3%) hatte eine CML in der chronischen Phase.

Insgesamt 52 CML-Patienten (medianes Alter 54 Jahre) mit T315I-Mutation erhielten eine Monotherapie mit 200 mg Asciminib 2x tägl (BID). Die meisten Patienten waren mehrfach vorbehandelt, überwiegend mit 2 (30,8%) oder 3 (34,6%) Vortherapien. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (2. April 2020) waren noch 35 Patienten (67,3%) unter Therapie, 31 von 35 Patienten (88,6%) hatten den STAMP-Inhibitor bereits mehr als 48 Wochen erhalten. Die mediane Expositionsdauer betrug 68,4 Wochen, die mediane Dosisintensität lag bei 399 mg/Tag. Ein Absetzen der Therapie bei 17 Patienten (32,7%) geschah überwiegend auf Rat ihres Arztes wegen unzureichender Wirksamkeit, jedoch ohne Hinweis auf ein Fortschreiten der Erkrankung.

Die Therapie mit Asciminib erwies sich in dieser stark vorbehandelten Patientengruppe als sehr wirksam. Wie Cortes berichtete, erreichte von 49 Patienten, die zu Therapiebeginn keine gute molekulare Remission (MMR; BCR-ABL1IS ≤ 0,1%) aufwiesen, fast jeder zweite (46,9%) die MMR im Behandlungsverlauf und konnte sie überwiegend – mit Ausnahme von 2 Patienten – bis zum Zeitpunkt des Datenschnitts aufrechterhalten. Im Laufe von 24, 48, 72 und 96 Wochen hatten entsprechend 40,8%, 42,9%, 44,9% und 46,9% der Patienten eine MMR erreicht. Auf Basis von Kaplan-Meier-Analysen wurde die Rate der aufrechterhaltener MMR nach 2,8 Jahren auf 87% geschätzt. Das molekulare Ansprechen war nicht nur anhaltend, es trat zudem schnell ein: Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MMR lag bei 12,1 Wochen. Von den 49 Patienten, die bei Therapiebeginn keine MMR aufwiesen, erreichten 13 (26,5%) im Behandlungsverlauf sogar eine MR4 (BCR-ABL1IS < 0,01%) und 10 (20,4%) eine MR4,5 (BCR-ABL1IS ≤ 0,0032%).

Auch Patienten, die bereits mit Ponatinib vorbehandelt waren, zeigten ein Ansprechen auf den STAMP-Inhibitor, wenngleich die Ansprechraten deutlich schlechter als bei Ponatinib-naiven Patienten ausfielen (MMR-Rate 28,6% vs. 57,1%), mit einer geschätzten kumulativen MMR-Rate nach 60 Wochen von 32% vs. 66%. Ponatinib-vorbehandelte Patienten erreichten auch seltener ein tiefes molekulares Ansprechen. Hierbei muss allerdings berücksichtigt werden, dass die Ponatinib-behandelten Patienten bereits deutlich länger an ihrer Erkrankung litten als die Ponatinib-naiven (5,2 vs. 1,8 Jahre) und zudem stärker vorbehandelt waren, sodass die beiden Patientengruppen nicht direkt vergleichbar sind. Zehn der Patienten, die nicht auf Asciminib ansprachen (n=26) oder ihre MMR nicht aufrechterhalten konnten (n=2), wiesen weitere Resistenzmutationen neben T315I auf oder entwickelten diese im Therapieverlauf.

Wie Cortes betonte, ist Asciminib „eine sehr sichere Substanz mit sehr wenigen Nebenwirkungen“. Das Sicherheitsprofil von Asciminib in der Dosierung 200 mg BID war laut Cortes konsistent mit dem, das im Vorfeld unter niedrigerer Dosierung bei CML-Patienten mit T315I-Mutation beobachtet wurde. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Berücksichtigung aller Schweregrade waren Fatigue und Nausea (je 26,9%), Diarrhoe und erhöhte Lipasewerte (je 21,2%) sowie Thrombozytopenie und Erbrechen (je 19,2%). 57,5% der Patienten entwickelten Nebenwirkungen des Schwergrades 3 oder 4, von denen Thrombozytopenie (17,4%) und Anstieg der Lipasewerte (15,4%) die häufigsten waren. Bei 3 Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen wurden arteriell okklusive Nebenwirkungen dokumentiert.

Cortes zieht aus den vorliegenden Studiendaten den Schluss, dass die Monotherapie mit Asciminib 200 mg BID bei Patienten mit CML-CP/AP, die die T315I-Muation tragen, ein günstiges Sicherheitsprofil und klinische Wirksamkeit zeigt, wobei für ihn die Beobachtung, dass nahezu jeder zweite Patient ein anhaltendes molekulares Ansprechen erreichte, besonders bemerkenswert war. „Asciminib ist eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit CML-CP/AP und T315I-Mutation, einschließlich jener, bei denen die Ponatanib-Behandlung fehlgeschlagen ist“, so Cortes‘ Fazit.

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Quelle: 62nd Annual Meeting and Exposition der American Society of Hematology (ASH) vom 5.-8. Dezember 2020

Literatur:

(1) Cortez JE et al. Asciminib, a first-in-class STAMP-Inhibitor, provides durable molecular response in patients (pts) with chronic myeloid leukemia (CML) harboring the T315I-mutation. ASH 2020, Abstract 650 und Oral Presentation.


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