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Medizin

09. Dezember 2020 Myeloische und T-Zell-Antigen-exprimierende mehrdeutige Akute Leukämien: Hämatopoetische Stammzelle ein möglicher Ursprung

Aktue Leukämien mit mehreren beteiligten Zelllinien (Acute leukemias of ambiguous lineage; ALAL) sind eine Herausforderung sowohl in der Diagnose und Klassifizierung sowie in der Therapie. Zu den ALAL gehören z.B. auch solche mit kombinierter Expression von myeloiden Zellen, Zellen der T-Zelllinie und Stammzellmarker (T/myeloid mixed phenotype acute leukemia; MPAL) oder die frühe T-Zell-Vorläufer akute lymphatische Leukämie (ETP-ALL). Die diesen Leukämien zugrundeliegende genomische Basis wurde mittels Analyse von 2.573 Proben, darunter T-ALL (n=774), MPAL (n=126), Akute myeloische Leukämie (AML, n=262) und B-ALL (n=1.411) evaluiert.
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Bei 60 Proben wurde ein spezifisches Genexpressionsprofil gefunden, das einen neuen Subtyp und Immunphänotyp darstellt, typischerweise  cCD3+ CD7+ CD1a- CD2+ CD5- CD8- cMPO+/- und Myeloid-/Stammzellmarker +). Bei 55 Proben, zu denen Daten vorlagen, hatten 25 Fälle eine T/myeloid MPAL, 20 Fälle eine ETP-ALL, 8 eine AML und 2 eine undifferenzierte Leukämie. 80% der Fälle wiesen FLT3-Alterationen auf. Die Fälle zeigten eine monoallelische BCL11B-Expression. Die enkodiert einen T-Zelllinien-Transkriptionsfaktor, der in hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) unterdrückt wird, den vermuteten Ursprungszellen für ALAL. In 56 von 60 Proben wurden per Whole genome Sequencing (WGS)/RNA Sequencing wiederkehrende BCL11B-deregulierende Strukturvarianten (SVs) identifiziert. Darunter fanden sich z.B. bei 10% BCL11B-Fusionen mit RUNX1 oder ZEB2. 21% hatten eine neue Tandem-Amplifikation von BCL11B auf Chromosom 14 (BCL11B Enhancer Tandem Amplification; BETA). BCL11B-deregulierende SVs wurden jedoch nicht in WGS-Analysen pädiatrischer und erwachsener hämatologischer Malignome (n=5.550), pädiatrischer Hirntumoren (n=344) und pädiatrischer solider Tumoren (n=797) gefunden. Die Hypothese der Autoren der Studie beruht darauf, dass diese SVs zu einem "enhancer hijacking" führen, sowie zu einer ektopischen Aktivierung von BCL11B in einer CD34+ HSPC.

Dementsprechend enthalten die ARID1B-, CCDC26-, CDK6- und ETV6-Loci alle CD34+-Superverstärker, die in den zugehörigen T-Zell-Vorläufern fehlen (ARID1B, CCDC26, ETV6) oder vermindert (CDK6) sind. Die BETA-Region ist nominell in HSPCs aktiv; die Tandem-Amplifikation erzeugt jedoch eine ~50 kb Chromatindomäne, die diese Region in einen potenten Transkriptionsaktivator umwandeln kann. Um dies zu untersuchen, führten die Autoren an 5 Primärproben (1 ARID1B, 1 CCDC26, 1 CDK6 und 2 BETA-Fälle), normalen Nabelschnurblut-CD34+-Zellen und 2 T-ALL-Zelllinien ein Histon-H3-Lysin-27-Acetyl (H3K27ac)-Chromatin-Konformations-Capture durch, gefolgt von einer Hochdurchsatz-Sequenzierung (HiChIP). In jeder Primärprobe bestätigte das HiChIP, dass die neu arrangierten CD34+-Enhancer aktiv sind und mit BCL11B interagieren und einen Enhancer-Hijacking-Mechanismus unterstützen. Außerdem aktiviert BETA zusätzlich zur Schleifenbildung zu BCL11B auch den T-Zell-spezifischen ThymoD-Enhancer 1 Mb distal von BCL11B. So erzeugt die Tandem-Amplifikation einer kurzen, unauffälligen, nicht kodierenden Region einen leistungsstarken de novo-Enhancer, der BCL11B ektopisch 700 kb stromabwärts aktiviert und einen ruhenden T-Zell-Enhancer 300 kb in der entgegengesetzten Richtung hinzuwählt. Diese Aktivierungsereignisse treiben wahrscheinlich gemeinsam die onkogene BCL11B-Expression in HSPCs an.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese groß angelegte Analyse nicht nur eine neue Subtyp-definierende Läsion bei Leukämie und einen neuen Mechanismus der Enhancer-Generierung bei Krebs (BETA) identifiziert, sondern auch 2 Kontroversen gelöst hat: Erstens transzendieren genotypische Veränderungen den Immunphänotyp bei der Klassifikation von Linien-mehrdeutigen Leukämien, wobei BCL11B-Rearrangements eine Untergruppe von T/myeloischer MPAL, ETP-ALL und schlecht differenzierter AML vereinen, die sich oft nur durch die cMPO-Expression unterscheiden. Dies rekapituliert frühere Beobachtungen der ZNF384-Rearrangements, die einen Subtyp von B-ALL und B/myeloischer MPAL definieren. Zweitens zeigt die Analyse der Chromatin-Topologie eine Enhancer-Hijacking von BCL11B in einer primitiven Stamm-/Vorläuferzelle, und somit ist zumindest in einer Teilmenge von Fällen eine hämatopoetische Stammzelle die Ursprungszelle für T/myeloische Antigen-exprimierende mehrdeutige Leukämien.

(übers. v. ab)

Quelle: ASH 2020

Literatur:

Montefiori L et al. ASH 2020, LBA3 ("Enhancer Hijacking of BCL11B Defines a Subtype of Lineage Ambiguous Acute Leukemia")


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