Chemotherapie bei Magenkarzinom nur partiell wirksam
Magenkarzinome werden oft erst relativ spät in einem bereits fortgeschrittenen Tumorstadium diagnostiziert und gehen daher häufig mit einer ungünstigen Prognose der Patient:innen einher. Sie werden standardmäßig meist mit einer
prä-/perioperativen Chemotherapie behandelt, auf die jedoch nur ein Teil der Patient:innen gut anspricht.
Prognostiziert MSI Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Magenkarzinomen?
Relativ hohe Erwartungen knüpfen sich derzeit hingegen an die neuen Krebsimmuntherapien unter Verwendung von
Immuncheckpoint-Inhibitoren, die in verschiedenen Tumorentitäten äußerst vielversprechende Erfolge zeigen. Einen prädiktiven Biomarker für ein gutes Ansprechen auf eine Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor stellt eine
Mikrosatelliteninstabilität (MSI) im Tumor dar. Unter einer MSI versteht man ein vermehrtes Auftreten von Fehlern in kurzen, sich wiederholenden DNA-Sequenzen, den Mikrosatellitensequenzen. Die Fehler werden normalerweise von einem speziellen DNA-Reparatursystem behoben. Liegen jedoch Defekte in diesem System vor, unterbleibt eine entsprechende Korrektur und eine MSI kann sich im Tumor manifestieren.
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Aussagekraft der MSI für Wirksamkeit der Chemotherapie bei Magenkarzinomen unklar
Die Bedeutung einer MSI als prädiktiver Marker für eine klassische, prä-/perioperative Chemotherapie beim Magenkarzinom wird in der wissenschaftlichen Literatur kontrovers diskutiert: Zum einen wird über einen schlechteren Verlauf der Patient:innen mit einem MSI-positiven Magenkarzinom nach prä-/perioperativer Chemotherapie berichtet. Zum anderen gibt es Studien, die keinen Unterschied oder sogar einen günstigeren Verlauf feststellten.
MSI bei Magenkarzinomen: Macht das Geschlecht einen Unterschied?
Hier knüpfen die Arbeiten von Frau Prof. Keller am Institut für Pathologie der TU München an, die sich intensiv mit spezifischen Ausprägungen von MSI sowie mit weiteren molekularen Subgruppen beim Magenkarzinom und deren klinischer Bedeutung beschäftigt.
Mit Unterstützung der Wilhelm Sander-Stiftung ging das Team von Prof. Keller und ihren klinischen Kooperationspartnern zunächst der Frage nach, inwieweit geschlechtsspezifische Unterschiede beim Auftreten einer MSI im Tumor für die Prognose und das Ansprechen auf eine Chemotherapie relevant sind. In einer Analyse von mehr als 700 Patient:innen zeigte sich, dass eine
MSI in Tumoren von Frauen im Vergleich zu einer MSI in Tumoren von Männern oder zu Mikrosatelliten-stabilen Tumoren beider Geschlechter, mit einer auffallend guten Prognose der Patientinnen, insbesondere nach einer präoperativen Chemotherapie einherging. Dieses Ergebnis impliziert, dass die biologischen Unterschiede zwischen Frauen und Männern für das Therapieansprechen auf eine Chemotherapie insbesondere bei Vorliegen einer MSI im Tumor relevant sind. Umso dringlicher ist es, künftig weitere Analysen sowie geschlechtsspezifische Aspekte bei der Klärung von Behandlungseffekten miteinzubeziehen.
Ist EMAST eine eigene Subform?
In weiteren Untersuchungen widmeten sich Frau Prof. Keller und ihr Team einer speziellen Form von Instabilität, die bevorzugt an spezifischen Mikrosatellitensequenzen auftritt und als EMAST (elevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats) bezeichnet wird. Dabei erforschten sie, inwieweit das Auftreten dieser speziellen Form mit der klassischen MSI einhergeht, spezifische MSI-Gruppen differenziert oder eine eigene, distinkte Sonderform darstellt, die mit charakteristischen Eigenschaften der Patient:innen assoziiert ist. Es zeigte sich, dass EMAST nahezu vollständig überlappend mit der bekannten, klassischen MSI vorkommt und bei alleiniger Betrachtung keine wesentliche prognostische oder prädiktive Bedeutung für das Magenkarzinom zeigte. In Anbetracht der Tatsache, dass MSI ein wichtiger prädiktiver Biomarker für eine
Immuntherapie darstellt, lieferten diese Ergebnisse einen wertvollen Beitrag zur adäquaten Einordnung der klinischen Relevanz von MSI und EMAST beim Magenkarzinom.
