Fortgeschrittenes Melanom: Pembrolizumab zeigt in einer Phase-III-Studie bei Patienten Überlegenheit bei OS, PFS und ORR im Vergleich zu Ipilimumab

KEYNOTE-006 ist eine globale, unverblindete, randomisierte, und pivotale Phase-III-Studie an 834 Patienten mit unresezierbarem fortgeschrittenem Melanom (Stadium III oder IV) aus 16 Ländern und nicht mehr als einer vorausgegangenen systemischen Therapie. Die Patienten erhielten Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=279) oder alle 3 Wochen (n=277) oder 4 Zyklen mit Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Primäre Endpunkte waren PFS und OS, sekundäre Endpunkte waren ORR, die Dauer des Ansprechens und das Sicherheitsprofil. Die Tumorantwort wurde in Woche 12, und danach alle sechs Wochen nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) mittels einer unabhängigen, zentralen Kontrolle untersucht. Diese erste Präsentation der Daten basiert auf einer Zwischenanalyse für das PFS  mit einer Datengrenze zum 3. September 2014 (medianer Follow-Up über 7,9 Monate) und für das OS zum 3. März 2015 (medianer Follow-Up über 13,8 Monate).

Das mediane PFS für Pembrolizumab betrug 5,5 Monate (2‑wöchentliche Gabe) und 4,1 Monate (3‑wöchentliche Gabe) im Vergleich zu 2,8 Monaten für Ipilimumab (HR 0,58, p < 0,00001 für die Pembrolizumab-Gruppen gegenüber Ipilimumab, 95% CI, 0,46-0,72 für die 2-wöchentliche Gabe und 0,47-0,72 für die 3-wöchentliche Gabe). Die jeweiligen geschätzten 6-Monatsraten für das PFS für Pembrolizumab und Ipilimumab waren 47,3%, 46,4% und 26,5%. Das OS nach einem Jahr betrug 74,1% für die 2-wöchentliche Gabe und 68,4% für die 3-wöchentliche Gabe von Pembrolizumab im Vergleich zu 58,2% für Ipilimumab (jeweils HR 0,63 [95% CI, 0,47-0,83, p=0,00052] und HR 0,69 [95% CI, 0,52-0,90, p=0,00358]). Zum Zeitpunkt der Auswertung war das mediane OS in keinem der Behandlungsarme erreicht.

Die ORR für Pembrolizumab betrug 33,7% für die 2-wöchige Gabe und 32,9% für die 3-wöchige Gabe im Vergleich zu 11,9% für Ipilimumab (jeweils p=0,00013 und p=0,0002); die kompletten Ansprechraten lagen jeweils bei 5,0%, bei 6,1% und 1,4%. Die Antworten hielten bei 89,4% bei 2‑wöchiger Gabe und bei 96,7% bei 3‑wöchiger Gabe von Pembrolizumab und bei 87,9% unter Ipilimumab an. Das mediane Ansprechen war in der 3‑wöchigen Pembrolizumab‑Gruppe (42+ bis 246+) und unter Ipilimumab (33+ bis 239+) noch nicht erreicht.

Die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil in den beiden Pembrolizumab-Gruppen waren ähnlich. Auch zwei vorausgegangene Studien, KEYNOTE-001 und KEYNOTE-002, fanden ähnliche Wirksamkeitsdaten und Sicherheitsprofile im Vergleich der untersuchten Dosierungsschemata (10 mg/kg alle 2 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen und 2 mg/kg alle 3 Wochen, letztere ist die in 2014 in den USA zugelassene Dosierung für Pembrolizumab).

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in KEYNOTE-006 war generell übereinstimmend mit dem, das in der US-Fachinformation für Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) beschrieben ist. Die häufigsten behandlungsbezogenen Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades waren Fatigue, Diarrhoe, Hautausschlag und Pruritus. Unter Ipilimumab wurden am häufigsten Pruritus, Diarrhoe, Fatigue und Hautausschlag beobachtet. Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 ereigneten sich in 13,3% bei 2‑wöchiger Gabe und bei 10,1% bei 3‑wöchiger Gabe von Pembrolizumab und bei 19,9% unter Ipilimumab. Ein Therapieabbruch aufgrund von therapiebezogenen Nebenwirkungen war unter Pembrolizumab (2‑ und 3‑wöchige Gabe) seltener als unter Ipilimumab (jeweils 4,0%, 6,9% und 9,4%). Ein Todesfall in der Ipilimumab-Gruppe wurde der Studienmedikation zugeordnet.

Die häufigsten beobachteten und  behandlungsbezogenen Nebenwirkungen mit autoimmunem oder immunbedingtem Bezug waren unter Pembrolizumab (2- bzw. 3-wöchentliche Gabe) Hypothyreoidismus (10,1% und 8,7%) und Hyperthyreoidismus (6,5% und 3,2%). Unter Ipilimumab trat eine Colitis bei 8,2% der Patienten auf. Entzündungs- oder immunbedingte Nebenwirkungen Grad 3 und 4, die bei mehr als 1 % der mit Pembrolizumab (2- und 3-wöchentliche Gabe) behandelten Patienten auftraten waren Colitis (1,4% und 2,5%) sowie Hepatitis (1,1% und 1,8%). Bei Patienten unter Ipilimumab waren es Colitis (7,0%) und Hypophysitis (1,6%).