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Medizin
04. September 2015

EU-Zulassung für Dabrafenib und Trametinib als erste Kombinationstherapie für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation

Die Europäische Kommission hat die Zulassung für die Kombinationstherapie mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation erteilt (3). Dies hat Novartis am 01.09.2015 bekannt gegeben. Es handelt sich dabei um die erste in der EU zugelassene, zielgerichtete Kombinationstherapie zur Behandlung von Patienten mit der aggressivsten Hautkrebsform (4). In zwei Phase-III-Studien zeigte sich unter der Kombinationstherapie ein verbessertes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) um 6 weitere Monate verglichen mit einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie als derzeitigen, in dieser Indikation zugelassenen Therapiestandard (1,2,5).

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Das metastasierte Melanom ist die schwerwiegendste und lebensbedrohlichste Art von Hautkrebs (6) und mit niedrigen Überlebensraten assoziiert (4). Nach 5 Jahren sind noch etwa 20% der Patienten im späten Stadium der Erkrankung am Leben (4). Jedes Jahr werden weltweit ungefähr 200.000 neue Fälle von Melanom diagnostiziert (7), von denen etwa die Hälfte BRAF-Mutationen aufweisen (4,8). BRAF-Mutationen können durch Gentests nachgewiesen werden. Dies kann für die Prognose und die Wahl der richtigen Therapie von entscheidender Bedeutung sein (4).
 
Die EU-Marktzulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v, in denen unter der Dabrafenib/Trametinib-Kombination ein erhöhtes Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Dabrafenib- bzw. Vemurafenib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation erreicht werden konnte (1,2).
 
Die Studie COMBI-d zeigte, dass mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil gegenüber einer Dabrafenib-Monotherapie erreicht werden kann (Median 25,1 vs. 18,7 Monate; Hazard Ratio (HR): 0,71; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,55-0,92; p=0,011). Von den Patienten, die Dabrafenib in Kombination mit Trametinib erhalten hatten, waren nach einem Jahr noch 74% am Leben, nach 2 Jahren 51% – gegenüber 68% bzw. 42% von denjenigen, die nur Dabrafenib erhalten hatten (1). Die COMBI-v-Studie zeigte, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer Monotherapie mit Vemurafenib erzielt (Median für die Kombination nicht erreicht vs. 17,2 Monate; HR: 0,69; 95%-KI 0,53-0,89; p=0,005). In der COMBI-v-Studie lag die 1-Jahres-Überlebensrate mit der Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei 72%, mit der Vemurafenib-Monotherapie bei 65% (2). Die Ergebnisse zur Sicherheit waren in diesen Studien vergleichbar mit denen, die bisher mit der Kombination beobachtet wurden; es traten keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse auf (1,2). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie, die in beiden Studien bei mindestens 20% der Patienten auftraten, waren Fieber (Pyrexie), Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall (Diarrhö), Hautausschlag, Gelenkschmerzen (Arthralgie), Erbrechen, Bluthochdruck und Husten (1,2). Unerwünschte Ereignisse oder Toxizitäten waren im Allgemeinen mit supportiven therapeutischen Maßnahmen, wie sie in den Fachinformationen (9,10) angegeben sind, gut beherrschbar.
 
Die Zulassung der Europäischen Kommission umfasst alle 28 Mitgliedsstaaten der EU sowie Island, Norwegen und Liechtenstein.
 
Aktuelle Ergebnisse der COMBI-v-Studie werden im Rahmen anstehender Kongresse präsentiert. Im Rahmen des 25. Deutschen Hautkrebskongresses (ADO), München, informiert die Novartis Pharma GmbH am 11. September bei einem Satellitensymposium über die Kombinationstherapie (15:15-16:15 Uhr, Raum „Ballsaal“). Darüber hinaus stellen Experten diese neue Behandlungsoption bei einer Zulassungs-Pressekonferenz am 22. September 2015 in Frankfurt am Main vor.
 
Kombinationstherapie Tafinlar® und Mekinist®

Die Kombination aus Tafinlar® und Mekinist® ist für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600E/K-Mutation neben der EU bisher unter anderem in den USA, Australien und Kanada zugelassen.
 
Dabrafenib und Trametinib hemmen verschiedene Kinasen aus der Familie der Serin/Threonin-Kinasen – nämlich BRAF bzw. MEK1/2 – im RAS/RAF/MEK/ERK-Signaltransduktionsweg, der eine Rolle beim Melanom sowie bei einer Reihe weiterer Tumoren spielt (11,12). Die Anwendung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib verlangsamt das Tumorwachstum effektiver als jede der Substanzen für sich alleine (1,2).

Die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib wird in einem laufenden klinischen Studienprogramm in zahlreichen Studienzentren weltweit bei einer Vielzahl von Tumortypen untersucht.

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 386(9992):444-451.
(2) Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;372(1):30-39.
(3) Novartis data on file
(4) Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Accessed August 26, 2015.
(5) Pflugfelder A, Kochs C, Garbe C et al. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. 2013; http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/Leitlinien.7.0.html. Accessed August 26, 2015.
(6) A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma. Accessed August 26, 2015.
(7) GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer. http://globocan.iarc.fr/. Accessed August 26, 2015.
(8) Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer. 2013; 49(5):1073-1079. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204114s001lbl.pdf
(9) Fachinformation Tafinlar® (Dabrafenib); Stand September 2015
(10) Fachinformation Mekinist® (Trametinib); Stand September 2015
(11) Rheault TR, Stellwagen JC, Adjabeng GM et al. Discovery of dabrafenib: A selective inhibitor of RAF kinases with antitumor activity against B-RAF-driven tumors. ACS Med Chem Lett. 2013; 4(3): 358-362.
(12) Gilmartin AG, Bleam MR, Groy A et al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res. 2011; 17(5): 989-1000.


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