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Medizin

01. Februar 2019 Brustkrebs: Antigenlast und T-Zell-Suppression bestimmen prognostischen Wert von TILs bei verschiedenen Subtypen

Tumorinfiltierende Lymphozyten (TILs), insbesondere CD8 T-Zellen, haben einen prognostischen Wert bei Brustkrebs, allerdings sind die Ansprechraten auf Immuntherapien insgesamt niedrig und unterscheiden sich signifikant zwischen den Subtypen. Zur Identifizierung von Markern für die Selektion von Patientensubgruppen, die auf Immuntherapien ansprechen, wurden Qualität und Quantität von T-Zell-Ausweichmechanismen in Brustkrebs-Subtypen anhand von großen Genexpressionsdatensets (Microarray GSE2034/5327 und DNA/RNAseq: EGAS00001001178) untersucht.
Basierend auf quantitativen TIL-Messungen wurde eine Gensignatur mit 152 Immungenen generiert. Diese TIL-Signatur korrelierte positiv mit der Anzahl an TCR-Reads (MIXCR, r=0,91; p<0,0001) sowie mit der Häufigkeit aktivierter Lymphozyten (Cibersort, z.B. CD8 T-Zellen, follikuläre CD4 T-Helferzellen, Plasmazellen) und negativ mit der Häufigkeit von Immunsuppressorzellen (z.B. M2 Makrophagen, MDSCs und Neutrophile).

Der prognostische Wert dieser Signatur wurde in einer Kohorte von 344 Lymphkonten-negativen (LNN) Patienten, die keine adjuvante Behandlung mit Hormon- oder Chemotherapie erhalten hatten, getestet (GEO-Datensets GSE2034 und GSE5327). Die Subtypen Luminal A und B wiesen niedrige TIL-Scores auf. Der HER2-Typ und der Basal-like-Typ zeigten ähnlich hohe TIL-Scores, wobei eine Assoziation zwischen TIL-Score und Überleben nur beim HER2-Typ beobachtet wurde (HR=0,24; p<0,001).

Eine Multi-Immunparameteranalyse zeigte, dass der HER2-Typ durch eine hohe Antigenlast (Höhe an Neo- und cancer germline Antigenen) und relativ geringe Anzahl von Suppressorzellen charakterisiert ist. Im Gegensatz dazu ist der Basal-like-Typ gekennzeichnet durch die höchste Antigenlast (p=0,003), die höchste Anzahl klonal expandierter T-Zellen (p<0,001), der höchsten Dichte an Immmunsuppressorzellen (p<0,001) und durch eine signifikant erhöhte Expression ko-inhibitorischer Moleküle wie LAG3 und PD-L1.

Ein Subset der Basal-like-Tumoren wies Mutationen in Antigen-Präsentation/Precessing-Pathways auf und/oder fehlende Genexpression von Molekülen, die in diesem Pathway beteiligt sind. Dies deutet auf die Selektion weniger immunogener Tumorzellen hin.

Interessanterweise zeigte der Normal-like-Typ trotz der geringen Antigenlast einen hohen TIL-Score, jedoch keine klonal expandierten T-Zell-Klone, was auf das Fehlen einer Tumor-spezifischen T-Zell-Antwort hindeutet.  

(übers. v. um)

Quelle: SABCS 2018

Literatur:

Hammerl D et al. SABCS 06.12.2018, Abstract PD5-11


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