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08. November 2018

Leitlinienkonforme Zweitlinientherapie beim mCRC: Hohe Effektivität von Ramucirumab in verschiedenen Subgruppen

Dank der Entwicklung innovativer Zytostatika und Biologika stehen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) heute nach Versagen der Erstlinientherapie Folgetherapien zur Verfügung, sodass sich ihre Prognose in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert hat. So können bei Progress nach einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapiealternative (mit Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin) antiangiogen wirksame Regime eingesetzt werden, mit denen eine Überlebensverlängerung erreicht werden kann. Das belegt die RAISE-Studie, in der Ramucirumab (Cyramza®) zusätzlich zum FOLFIRI-Regime progressionsfreies (PFS) und Gesamtüberleben (OS) signifikant verlängerte (1, 2).
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Von der zusätzlichen Gabe des gegen den VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2) gerichteten monoklonalen Antikörpers können auch prognostisch ungünstige mCRC-Patienten profitieren, die bereits rasch nach Start der Erstlinientherapie progredient werden (3). Die Effektivität einer gegen VEGF (vascular endothelial growth factor) oder den VEGFR2 gerichteten Zweitlinientherapie beim mCRC ist heute gut belegt, verdeutlichte Prof. Dr. Gerald Prager, Wien: Durch die antiangiogene Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie wurden in 3 Studien konsistente Ergebnisse mit einer signifikanten Verlängerung von PFS und OS erreicht (2, 4, 5). So verglich die große Phase-III-Studie RAISE die zusätzliche Gabe von Ramucirumab zum FOLFIRI-Regime mit der alleinigen Chemotherapie bei 1.072 mit Bevacizumab, Oxaliplatin und Fluoropyrimidin vorbehandelten Patienten (2). Mit einer signifikanten Verlängerung des OS um 1,6 Monate erreichte die Studie ihren primären Endpunkt souverän: Nur mit FOLFIRI behandelte Patienten überlebten median 11,7 Monate, die zusätzlich mit Ramucirumab behandelten Teilnehmer dagegen 13,3 Monate, entsprechend einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um relativ 16% (HR=0,84; p=0,0219). Von der Antikörper-Addition profitierten alle Subgruppen – unabhängig von Geschlecht, Alter, KRAS (Kirsten-RAS)-Status, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status, Zahl der Metastasenlokalisationen, Spiegel des Tumormarkers CEA (carcinoembryonales Antigen) und Lage des Primärtumors in Kolon oder Rektum. Das PFS wurde gegenüber FOLFIRI allein ebenfalls signifikant um 1,2 Monate verlängert (5,7 vs. 4,5; HR=0,79; p=0,0005). Auch die Lokalisation des Primärtumors im rechten oder linken Kolon ist für die Effektivität von Ramucirumab unerheblich (3).
„Damit liefert RAISE konsistente Effektivitätsdaten zur Ramucirumab-basierten Therapie für unterschiedliche Patientenkollektive“, betonte Prager.

Das Anti-VEGF(R)-Konzept hat sich nach den Worten von Prager in der Zweitlinientherapie des mCRC eindeutig bewährt. Entsprechend wurde die Behandlung mit einem Angiogenesehemmer wie Ramucirumab zusätzlich zum FOLFIRI-Regime bei Patienten nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab und Oxaliplatin mit dem höchstmöglichen Evidenz- und Empfehlungsgrad in die ESMO Consensus Guidelines aufgenommen (I, A) (6).

„Es handelt sich um eine sehr starke Empfehlung der ESMO“, kommentierte der Experte. Auch weitere wichtige Fachgesellschaften sprechen sich für die Ramucirumab-basierte Zweitlinientherapie aus: So die NCCN-Guidelines zum Kolorektalkarzinom, die Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI als Option für die Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit Tumorprogress empfehlen (2 A).7 Ähnlich äußert sich auch die Onkopedia-Leitlinie der DGHO (8).

Patienten mit kurzem progressionsfreiem Intervall, d. h. Progress bereits unter oder kurz nach Ende der Erstlinientherapie, haben generell eine ungünstige Prognose, gab Prof. Dr. Michael Stahl, Essen, zu bedenken. Dass auch diese als „rapid progressors“ klassifizierten Patienten von der Ramucirumab-basierten Zweitlinientherapie profitieren, zeigt eine Subgruppenanalyse der
RAISE-Studie (3). Ausgewertet wurden 254 Teilnehmer, die innerhalb von weniger als 6 Monaten nach Beginn der Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapiea einen Progress erlitten. Sie überlebten bei alleiniger Chemotherapie mit dem FOLFIRI-Regime median nur 8,0 Monate und damit 4,5 Monate kürzer als Patienten mit späterem Progress (≥ 6 Monate nach Beginn der First-line-Therapie). Beide Gruppen hatten jedoch mit einer relativen Reduktion des Sterberisikos um 14% einen vergleichbaren Nutzen von der Ramucirumab-Addition: Bei den „rapid progressors“ verlängerte sich das OS durch den Antikörper auf 10,4 Monate (HR 0,86), im restlichen Kollektiv von 12,5 Monaten mit FOLFIRI allein auf 14,3 Monate (HR 0,86). Auch das PFS wurde bei den rasch progredienten Patienten des Ramucirumab-Arms erheblich verlängert (5,2 vs. 2,9 Monate; HR=0,68; p=0,0042). Laut ESMO-Leitlinien sollte daher bei „rapid progressors“ unter Bevacizumab-haltiger Erstlinientherapie auf Basis dieser und weiterer Daten eine Therapie z. B. mit Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI erwogen werden (II, B) (6).

Breites Wirkspektrum

Die hohe Wirksamkeit von Ramucirumab zusätzlich zu FOLFIRI nach Bevacizumab-basierter Vortherapie kann mit seinem Wirkmechanismus erklärt werden: Ramucirumab ist der einzige antiangiogene Antikörper, der gegen den VEGF-Rezeptor 2 gerichtet ist. Im Gegensatz zu Bevacizumab neutralisiert er daher nicht nur den Liganden VEGF-A, sondern blockiert auch die Bindung von VEGF-C und VEGF-D an den Rezeptor (9). Somit wird eine komplettere Inhibition der proangiogenen Signalkaskaden und eine stärkere Proliferationshemmung ermöglicht.
 
Quelle: Lilly
Literatur:
(1) Fachinformation Cyramza®, Stand Januar 2016.
(2) Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508.
(3) Obermannová R et al. Ann Oncol 2016;27:2082-2090.
(4) Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:19-37.
(5) Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012;30:3499-3508.
(6) Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016;27:1386-1422.
(7) https://www.nccn.org/professionals/physician__gls/default.aspx.
(8) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom.
(9) Clarke JM et al. Cancer Treat Rev 2014;40:1065-1072.
 
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