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Medizin

24. März 2016 Everolimus bewährt sich bei Patienten mit Tuberöser Sklerose im klinischen Alltag

Die Tuberöse Sklerose (Tuberous Sclerosis Complex, TSC) ist eine komplexe Krankheit mit vielen unterschiedlichen Ausprägungen. Praxiserfahrungen mit Everolimus bestätigen die Daten der klinischen Zulassungsstudien EXIST-1 und EXIST-2 zum Einsatz von Everolimus bei Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom aufgrund einer TSC und bei Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC (1).

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Patienten mit renalem Angiomyolipom, assoziiert mit Tuberöser Sklerose (Tuberous Sclerosis Complex, TSC), profitieren im klinischen Alltag von einer Therapie mit Everolimus (Votubia®). Gleiches gilt für Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC. Dies berichteten Experten im Rahmen eines Novartis Oncology Satellitensymposiums anlässlich der 53. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e. V. (DGfE) in Jena.

Symptommanifestation ist altersabhängig

Die TSC ist eine seltene, facettenreiche, genetisch bedingte Multisystemerkrankung, die zu Fehlbildungen und Entstehung von benignen Tumoren (Hamartomen) in fast allen Organen führen kann (2). Die Ausprägung der unterschiedlichen Symptome in den betroffenen Organen variiert individuell und in Abhängigkeit vom Alter der Patienten (3). In der Anfangsphase der Erkrankung dominieren häufig neurologische Symptome wie die Epilepsie, die bei etwa 80-90% der Betroffenen meist schon im Säuglingsalter auftritt (4,5). Eine früh einsetzende, unbehandelte oder therapierefraktäre Epilepsie kann in der Folge zu schweren kognitiven Beeinträchtigungen, geistiger Behinderung sowie autistischen Störungen führen (6,7). Daher besteht Dr. Adelheid Wiemer-Kruel, Kinderärztin am Epilepsie- und TSC-Zentrum Kork, zufolge ein erheblicher ungedeckter Bedarf an geeigneten Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit TSC und Epilepsiediagnose. Als prominenteste Manifestation entwickeln sich bei den meisten erwachsenen Patienten mit TSC renale Angiomyolipome, die lebensbedrohliche Komplikationen hervorrufen können.

Everolimus im Praxiseinsatz

Wie die Pädiaterin berichtete, wurde eine kausale Therapie für bestimmte Organmanifestationen bei Patienten mit TSC erstmals mit der Zulassung von Everolimus möglich. Die Rationale für den Einsatz des mTOR-Inhibitors liefert die Tatsache, dass der Proteinkomplex TSC1-TSC2, der als zentraler Regulator der Serin/Threonin-Kinase mTOR fungiert, aufgrund von Mutationen der Gene TSC1 bzw. TSC2 nicht mehr steuernd auf den mTOR-Signalweg einwirken kann. Der Funktionsverlust des Komplexes führt somit zu einer dauerhaften und übermäßigen Aktivierung dieses Signalwegs. Everolimus ersetzt die Funktion von TSC1 und TSC2 und stellt auf diese Weise das gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg wieder her (8,9,10,11,12).

Everolimus wurde zunächst für die Therapie von Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC zugelassen, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist. Bald darauf erhielt der mTOR-Inhibitor auch die Zulassung für die Therapie von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom, assoziiert mit TSC, die nicht unmittelbar operiert werden müssen, bei denen jedoch aufgrund von Faktoren wie der Tumorgröße, einem manifesten Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren ein Komplikationsrisiko besteht (1). Die Zulassung in der Indikation SEGA aufgrund einer TSC erfolgte auf Basis der EXIST (Examining Everolimus in a Study of TSC)-1-Studie (13), die Zulassung in der Indikation renales Angiomyolipom, assoziiert mit TSC, auf Basis der Daten der EXIST-2-Studie (14) Seit Ende 2014 kann Everolimus auch bei Kindern mit SEGA, die unter 3 Jahre alt sind, eingesetzt werden.

Wiemer-Kruel berichtete in ihrem Vortrag vom Praxiseinsatz des mTOR-Inhibitors in ihrer Klinik. So hätten die Patienten überwiegend ein gutes Ansprechen der SEGA, ein sehr gutes Ansprechen der Angiomyolipome und ein exzellentes Ansprechen der Haut auf die Behandlung mit Everolimus gezeigt. Die Verträglichkeit der Therapie sei im Allgemeinen gut gewesen, Nebenwirkungen hätten mit vorübergehenden Unterbrechungen der Everolimus-Gabe gut kontrolliert werden können. Auch sei die Therapie sehr gut handhabbar gewesen.

Weiterführende Informationen auch unter: www.leben-mit-tsc.de

Quelle: Novartis

Literatur:

(1) Fachinformation Votubia®, Stand: Dezember 2015.
(2) Yates JR: Tuberous sclerosis. Europ J Hum Gen 2006; 14:1065-1073.
(3) Crino PB, Nathanson KL, Henske BP: The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355:1345-1356.
(4) Adriaensen ME, Schaefer-Prokop CM, Stijnen T et al.: Prevalence of subependymal giant cell tumors in patients with tuberous sclerosis and a review of the literature. Eur J Neurol 2009; 16:691-696.
(5) Joinson C, O’Callaghan FJ, Osborne JP et al.: Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. Psychol Med 2003; 33:335-344.
(6) Franz DN, Bissler JJ, McCormack FX: Tuberous sclerosis complex: neurological, renal and pulmonary manifestations. Neuropediatrics 2010; 41:199-208.
(7) Krueger DA, Franz DN: Targeting mTOR complex 1 to treat neurological and psychiatric manifestations of tuberous sclerosis complex. Future Neurol 2011; 6:261-271.
(8) Krueger DA, Franz DN: Current management of tuberous sclerosis complex. Paediatr Drugs 2008; 10:299-313.
(9) Inoki K, Li Y, Zhu T et al.: TSC2 is phosphorylated and inhibited by Akt and suppresses mTOR signalling. Nat Cell Biol 2002; 4:648-657.
(10) Jaeschke A , Hartkamp J, Saitoh M et al.: Tuberous sclerosis complex tumor suppressor-mediated S6 kinase inhibition by phosphatidylinositide-3-OH kinase is mTOR independent. J Cell Biol 2002; 159:217-224.
(11) Dan HC, Sun M, Yang L et al.: Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway regulates tuberous sclerosis tumor suppressor complex by phosphorylation of tuberin. Biol Chem 2002; 277:35364-35370.
(12) Tee AR, Fingar DC, Manning BD et al.: Tuberous sclerosis complex-1 and -2 gene products function together to inhibit mammalian target of rapamycin (mTOR)-mediated downstream signaling. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:13571-13576.
(13) Franz DN, Belousova E, Sparagana S et al.: Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2013; 381:125-132.
(14) Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E et al.: Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013; 381:817-824.


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