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Medizin

02. Oktober 2018 Bisher unbekannter Mechanismus der Blut-Hirn-Schranke entdeckt

Wissenschaftler der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo) und der Medizinischen Hochschule Hannover beschreiben im Fachmagazin PNAS (1) einen bisher unbekannten Mechanismus der Blut-Hirn-Schranke. Die Blut-Hirn-Schranke verhindert, dass schädliche Stoff aus der Umwelt oder aus der Nahrung ins Gehirn gelangen können. Sie ist so effektiv, dass sie für Patienten mit einem Hirntumor ein Problem ist: Viele Medikamente können die Barriere nicht überwinden.
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Fachinformation
Für ihre Studie untersuchten die Wissenschaftler die Blut-Hirn-Schranke des Menschen in der Zellkultur. Dafür setzten sie unter anderem den Wirkstoff Doxorubicin ein, der auch für die Behandlung von Tumoren genutzt wird. Das Ergebnis: Hohe Konzentrationen des Medikaments oder anderer potentiell zelltoxischer Substanzen lösen den bisher nicht beschriebenen Mechanismus aus, um das Hirn zu schützen.

Verschiedene Abwehrmechanismen der Blut-Hirn-Schranke

Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn mit physikalischen und biochemischen Mechanismen. Die physikalische Barriere bilden Endothelzellen. Diese Zellen kleiden die Blutgefäße im Gehirn von innen aus. Sie sind so eng miteinander verbunden, dass potentiell gefährliche Fremdstoffe im Blut nicht zwischen den Endothelzellen hindurch ins Gehirn gelangen können.

Wenige kleine, hoch fettlösliche Fremdstoffe können durch Diffusion oder aktiven Transport allerdings dennoch vom Blut ins Innere der Endothelzellen und weiter ins Hirngewebe gelangen. Den Transport derartiger Stoffe limitiert oder verhindert die biochemische Barriere der Blut-Hirn-Schranke: In der Membran der Endothelzellen befinden sich Transportmoleküle, wie beispielsweise das P-Glykoprotein. Sie sorgen dafür, dass Fremdstoffe umgehend wieder aus der Zelle zurück ins Blut transportiert werden. Die Forscher konnten jetzt zeigen, dass es neben diesen beiden bekannten einen dritten, bisher unbekannten Mechanismus gibt.
 
Die Schutzmechanismen der Blut-Hirn-Schranke: 1. Der Transporter P-Glykoprotein an der Oberfläche der Endothelzellen schleust Fremdstoffe wie beispielsweise viele Krebsmedikamente (rote Punkte) aus der Zelle zurück in das Blut. Dadurch können Medikamente nicht an ihren Wirkungsort im Hirngewebe gelangen. 2. Zusätzlich können Medikamente durch P-Glykoprotein-haltige Vesikel im Zellinneren (Lysosomen) aufgenommen und durch Verschmelzen mit der Zellmembran wieder in das Blut freigesetzt werden. 3.+5. Bei dem neu entdeckten Mechanismus schnüren sich die lysosomalen Vesikel, mit den Medikamenten, an der Zelloberfläche ab und bilden die traubenförmig angeordneten Barrier Bodies. Die Barrier Bodies werden dann von neutrophilen Granulozyten aufgenommen und entsorgt.
(© Birthe Gericke)
Schutzmechanismen der Blut-Hirn-Schranke


Der Mechanismus

Die Substanzen, die es ins Innere einer Endothelzelle geschafft haben, werden in der Zelle von Vesikeln (Lysosomen) aufgenommen und aus der Zelle hinaus zurück ins Blut geschleust. Die Vesikel befinden sich dann an der Oberfläche der Endothelzelle, wo sie sich sammeln und zu Trauben zusammenschließen. Im Blut befinden sich Immunzellen, die wiederum die Trauben einschließlich der Fremdstoffe aufnehmen und abtransportieren. Diese Immunzellen heißen neutrophile Granulozyten. Professor Dr. Wolfgang Löscher leitet an der TiHo das Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie. Er erklärt: „Wir haben die Zusammenschlüsse Barrier Bodies genannt und nehmen an, dass die Barrier Body-Bildung ein Weg der Blut-Hirn-Schranke ist, auf sehr hohe Konzentrationen von Fremdstoffen schnell reagieren zu können. Unsere Entdeckung könnte einen neuen Ansatz bieten, um die Aufnahme von Substanzen in das Gehirn zu manipulieren.“
 
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der Barrier Bodies. Auf Foto a werden die Barrier Bodies gerade von der Zelle abgeschnürt. Foto b zeigt die traubenförmige Anhäufung der Barrier Bodies an der Oberfläche der Endothelzellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden.
(© Birthe Gericke, Ingo Gerhauser)
REM-Aufnahme_Barrier Bodies


Die Hemmung des Mechanismus – neue Therapieansätze?

Das von den Forschern als Modellsubstanz eingesetzte Doxorubicin wird in der Human- und in der Tiermedizin zur Therapie von Tumoren wie beispielsweise Brust- und Lungenkrebs eingesetzt. Zur Behandlung von Hirntumoren ist es wie viele andere Krebstherapeutika weniger geeignet, da die Blut-Hirn-Schranke verhindert, dass ausreichend hohe Konzentrationen des Chemotherapeutikums im Hirntumor erreicht werden. In ihrer Studie versuchten die Forscher, die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen – und hatten Erfolg. Es gelang ihnen, die Bildung der Barrier Bodies mit verschiedenen Substanzen zu hemmen. „Das Gute ist, dass sich darunter Substanzen befinden, die bereits in der Medizin eingesetzt werden oder sich in der Entwicklung zur Anwendung beim Patienten befinden. Wir hoffen, einen neuen Weg gefunden zu haben, die Behandlung von Hirntumoren zu verbessern – in der Human- wie in der Tiermedizin“, sagt Prof. Dr. Hassan Y. Naim, Leiter des Instituts für Physiologische Chemie an der TiHo.

Tierartübergreifender Mechanismus

Zunächst beschrieben die Wissenschaftler die Bildung der Barrier Bodies beim Menschen. Anschließend wollten sie wissen, ob er auch bei anderen Arten zu finden ist. Dr. Birthe Gericke, Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie der TiHo, berichtet: „Wir konnten den Mechanismus auch bei Schweinen in der Zellkultur nachweisen. Das zeigt uns, dass der Mechanismus tierartübergreifend existiert.“

Quelle: Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

Literatur:

(1) Noack A, Gericke B, von Köckritz-Blickwede M et al.
Mechanism of drug extrusion by brain endothelial cells via lysosomal drug trapping and disposal by neutrophils.
PNAS published ahead of print September 25, 2018.
doi.org/10.1073/pnas.1719642115


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