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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. August 2016

mCRC: Ansprechen auf Immuntherapie mit Atezolizumab durch Kombination mit MEK-Inhibitor Cobimetinib

Im Rahmen des 18. ESMO Weltkongresses für gastrointestinale Krebserkrankungen (WCGIC) wurde eine Phase-I-Studie vorgestellt, die zeigen konnte, dass die Kombination einer anti-PD-L1 Immuntherapie mit einem MEK-Inhibitor bei Patienten mit mikrosatellitenstabilem kolorektalen Karzinom (MSS mCRC) ein partielles Ansprechen erreicht.
Bisher zeigte die Immuntherapie nur bei den etwa 5% kolorektalen Tumoren mit einem hohem Level an Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) Wirkung, so die Studienautorin Dr. Johanna Bendell, Nashville, Tennesse (1). Da MSI-H mCRCs eine höhere Anzahl an Mutationen aufweisen, sprechen sie auf eine Immuntherapie mit PD-L1/PD-1-Inhibitoren besser an. Die Mehrzahl der Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom – rund 95% – leidet unter einer Mikrosatelliten-stabilen Erkrankung und sprach bisher fast nicht auf die Immuntherapie an. Obwohl auch die MEK-Hemmung nur minimale Aktivität bei mCRC gezeigt hat, zeigen präklinische Modelle eine intratumorale T-Zell-Akkumulation durch MEK-Hemmung und in Kombination mit anti-PDL1 eine dauerhafte Tumorregression.

In dieser Phase-1b-Studie wurden 23 vorbehandelte mCRC-Patienten (22 mit mutiertem KRAS und 1 KRAS-WT) mit steigenden Dosen des MEK-Inhibitors Cobimetinib (20 mg, 40 mg und 60 mg täglich, 21 Tage „on“, 7 Tage „off“) und 800 mg PD-L1-Inhibitor Atezolizumab i.v. (alle 2 Wochen) behandelt. In der Dosisexpansionsphase wurde 60 mg Cobimetinib und 800 mg Atezolizumab gegeben. Das mediane Follow-up betrug 3,78 Monate.

Eine Abnahme der Tumorgröße von mindestens 30% wurde bei 4 Patienten (17%) beobachtet. 5 Patienten (22%) erreichten eine stabile Erkrankung (SD). Die Dauer des Ansprechens betrug 4,0 bis 7,7 Monate und dauerte bei 3 von 4 Patienten zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch an. Die Baseline-PD-L1-Expression beeinflusste das Therapieansprechen nicht. 3 der Patienten mit partiellem Ansprechen wiesen eine Mikrosatellitenstabilität oder eine niedrige MSI auf (keine MSI-H-Patienten). Zudem deuten Biomarker-Daten darauf hin, dass die Kombinationstherapie die Immunantwort verbessert. Nebenwirkungen vom Grad 3 traten bei 8 Patienten (35%) auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade waren Hautausschlag, Durchfall und Müdigkeit.
Eine randomisierte Phase-III-Studie wurde gestartet, um die Kombinationstherapie bei Patienten mit refraktärem mCRC zu untersuchen.
(übers. v. MA)

 
WCGI 2016
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