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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. November 2016

Vorbehandeltes metastasierendes NSCLC: Überlegenes OS unter Pembrolizumab versus Chemotherapie

Die Ergebnisse des Follow-Ups der KEYNOTE-010-Studie zeigen ein überlegenes Gesamtüberleben (OS) nach 18 Monaten unter der Anti-PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Therapie mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) im Vergleich zur Standard-Chemotherapie (Docetaxel) bei Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), vorangegangener Platin-haltiger Chemotherapie und positiver (TPS* ≥ 1%) sowie hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) (Abstract #LBA48).
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"Die Ergebnisse zeigen ein überlegenes Überleben im verlängerten Follow-Up bei Patienten mit positiver Tumor-PD-L1-Expression sowie eine verbesserte Lebensqualität. Dies spricht für den Einsatz von Pembrolizumab als längerfristige Therapieoption für viele bereits vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom", sagte Dr. Roy S. Herbst, Professor für Medizin und Leiter der Medizinischen Onkologie am Yale Cancer Center und Smilow Cancer Hospital in Yale New Haven. "Die Daten bekräftigen zudem den Nutzen von PD-L1 als Biomarker, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von einer Therapie mit Pembrolizumab profitieren."
 
Zusätzliche beim ESMO-Kongress 2016 präsentierte Daten der KEYNOTE-010-Studie stammen aus einer Analyse zur Lebensqualität, in der mehr Patienten unter Pembrolizumab von positiven Ergebnissen berichteten, als dies unter Chemotherapie der Fall war (Abstract #1219P). In einer separaten Präsentation stellten die Wissenschaftler beim diesjährigen ESMO-Kongress eine Analyse zur PD-L1-Prävalenz vor, die auf drei verschiedenen Studien, darunter die KEYNOTE‑010-Studie, basierte. Insgesamt lag bei 66% der Patienten mit metastasierendem NSCLC eine positive und bei 28% eine hohe Tumor-PD‑L1-Expression vor (Abstract #1060P).
 
"Unsere Forschungsarbeit im Bereich der Immunonkologie zeigt weiterhin vielversprechende Möglichkeiten auf. Unser Ziel ist es, die Lebenserwartung vieler Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zu verlängern", erläuterte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head von Oncology Late-Stage DevelopmentC. "In dieser Analyse mit verlängertem Follow-Up der KEYNOTE-010-Studie zeigte sich für Patienten, die auf die Pembrolizumab-Therapie ansprachen, ein vierfach höheres Überleben ohne Krankheitsprogression – verglichen mit den Patienten der Docetaxel-Gruppe. Wir freuen uns, dass die Ergebnisse bei zusätzlicher Nachbeobachtungszeit weiterhin anhalten."
 
KEYNOTE-010: Wirksamkeit und Sicherheit (Abstract #LBA48)

KEYNOTE-010 ist eine weltweite, unverblindete, randomisierte pivotale Studie der Phase II/III, die Pembrolizumab (2 mg/kg oder 10 mg/kg** Körpergewicht (KG) alle 3 Wochen) im Vergleich zu einer Standard-Chemotherapie (Docetaxel, 75 mg/m2 alle 3 Wochen) bei Patienten mit zuvor behandeltem metastasierenden NSCLC untersucht. Die primären Endpunkte OS und PFS wurden bei Patienten, deren Tumore eine positive (TPS ≥ 1%) und hohe PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) aufwiesen, untersucht. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Gesamtansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens.
 
KEYNOTE-010 ist die erste Studie ihrer Art, die das Potenzial einer Immuntherapie im Vergleich zu einer Chemotherapie, basierend auf einer prospektiven Bestimmung der Tumor-PD-L1-Expression, bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht. Die KEYNOTE-010 Studie hat ihr primäres Ziel – die signifikante Verlängerung des OS unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie bei NSCLC-Patienten mit positiver Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 1%) – erreicht. Die zugelassene Pembrolizumab-Dosis (2 mg/kg KG alle 3 Wochen) sowie die Pembrolizumab-Prüfdosis (10 mg/kg** KG alle 3 Wochen) zeigten ähnliche Ergebnisse bei den Patienten. Auf diesen Daten beruhte auch die Zulassung für Pembrolizumab, die im Juli 2016 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) erteilt wurde.
 
Die beim ESMO-Kongress 2016 präsentierten Daten aus der KEYNOTE-010 Studie zeigten die Ergebnisse für 1.034 Patienten nach einer zusätzlichen Nachbeobachtungsdauer von 6 Monaten bzw. einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 19,2 Monaten (Spanne: 11,7-29,7 Monate). Dabei zeigte sich, dass unter Pembrolizumab für beide Dosierungen (2 und 10 mg/kg** KG) eine Überlegenheit im OS und der ORR bei Patienten mit positiver (TPS ≥ 1%) und hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) gegenüber Docetaxel zu verzeichnen war.
 
Bei Patienten mit positiver Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 1%) betrug das OS unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG nach 18 Monaten 37% (HR: 0,72 (95%‑KI: 0,60-0,87); p=0,0003), unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 43% (HR: 0,60 (95%-KI: 0,50-0,73); p<0,00001) und unter Docetaxel 24%. Das mediane OS aller Patienten betrug unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG 10,5 Monate, unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 13,6 Monate und unter Docetaxel 8,6 Monate. Die ORR betrug unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG 19% (95%-KI: 15-23, p=0,00025), unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 20% (95%-KI: 16-25, p=0,00004) und unter Docetaxel 10% (95%-KI: 7-13). Das Ansprechen unter Pembrolizumab war anhaltend. Unter den Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression ≥1%, die auf die Therapie ansprachen, waren jeweils 60% der Patienten in beiden Pembrolizumab-Armen noch am Leben, progressionsfrei und hatten keine weitere Therapie gegen ihre Erkrankung erhalten – im Vergleich zu 15% der Patienten im Docetaxel-Arm.
 
Von den Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) betrug das OS nach 18 Monaten unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG 46% (HR: 0,54 (95%-KI: 0,39-0,73); p=0,00004), unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 52% (HR:0,48 (95%-KI: 0,35-0,66); p<0,00001) und unter Docetaxel 24%. In dieser Gruppe betrug das mediane OS unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG 15,8 Monate, unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 18,8 Monate und unter Docetaxel 8,2 Monate. Die ORR betrug unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG 29% (95%-KI: 22-38, p<0,00001), unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 32% (95%-KI: 24-40, p<0,00001) und unter Docetaxel 9% (95%-KI: 5-14). Das Ansprechen auf Pembrolizumab war anhaltend. Unter den Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression, die auf die Therapie ansprachen, waren unter Pembrolizumab 2 mg/kg KG 68% bzw. unter Pembrolizumab 10 mg/kg** KG 63% der Patienten noch am Leben, progressionsfrei und hatten keine weitere Therapie gegen ihre Erkrankung erhalten – im Vergleich zu 15% der Patienten des Docetaxel-Arms.
 
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab war konsistent zu Sicherheitsdaten aus vorherigen Studien zu diesem Wirkstoff. Unter Pembrolizumab kam es seltener zu Nebenwirkungen als unter Docetaxel. In der gesamten Studienpopulation traten bei 13% (Pembrolizumab 2 mg/kg KG), 17% (Pembrolizumab 10 mg/kg** KG) bzw. 36% (Docetaxel) der Patienten Nebenwirkungen vom Grad 3-5 auf. Im Vergleich zur vorherigen Analyse kam es bei zwei weiteren Patienten der Pembrolizumab-Gruppe mit 2 mg/kg KG und bei fünf Patienten der Pembrolizumab-Gruppe mit 10 mg/kg** KG zu immunvermittelten unerwünschten Ereignissen, die nicht tödlich verliefen.
 
Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-5, die bei mindestens zwei Patienten auftraten, waren Pneumonitis (n=14), schwere Hauttoxizitäten (n=8) und Kolitis (n=4). Weitere immunvermittelte unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens zwei Patienten in den Pembrolizumab-Gruppen der Studie verzeichnet wurden, waren Hypo- und Hyperthyreose, Pankreatitis, Nebenniereninsuffizienz, Myositis, Thyreoiditis, Hepatitis, Hypophysitis und Diabetes mellitus vom Typ 1. In dieser Studie traten bisher zehn Nebenwirkungen auf, die tödlich verliefen, davon zwei in der Pembrolizumab-Gruppe mit 2 mg/kg KG, drei in der Pembrolizumab-Gruppe mit 10 mg/kg** KG und fünf in der Gruppe mit Docetaxel.
 
KEYNOTE-010: Ergebnisse der Patientenbefragung zur Lebensqualität (Abstract #1219P)

Beim ESMO-Kongress 2016 wurden ebenfalls Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) aus der KEYNOTE-010-Studie vorgestellt. Diese Ergebnisse basieren auf Angaben, die die Patienten selbst getätigt haben. Zur Bewertung wurden die von der European Organization for Research and Treatment of Cancer herausgegebenen Fragebögen zur Lebensqualität Core 30 (EORTC QLQ-C30), EORTC Lung Cancer 13 sowie EuroQol-5D-3L verwendet. Diese dienen u.a. der Messung von Parametern aus den Bereichen der körperlichen, emotionalen, kognitiven und sozialen Funktionalität sowie Lungenkarzinom-bezogenen und Therapie-bezogenen Symptomen.
 
Insgesamt gaben die mit Pembrolizumab (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg** KG alle 3 Wochen) behandelten Patienten für den Zeitraum von Beginn der Behandlung (Baseline) bis zur Beurteilung nach 12 Wochen, eine numerische und teilweise eine signifikante Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) an sowie einen längeren Zeitraum bis zur Verschlechterung der Lungenkarzinom-Symptome (definiert als kombinierter Endpunkt aus Husten, Dyspnoe und Schmerzen im Brustraum) verglichen mit Docetaxel (75 mg/m2 alle 3 Wochen). Diese Ergebnisse deuten zusammen mit zusätzlichen Analysen der patienten-bezogenen Angaben darauf hin, dass die HRQoL und die Lungenkarzinom-Symptome durch Pembrolizumab im Vergleich mit Docetaxel stabilisiert oder verbessert wurden.
 
PD-L1-Prävalenzdaten aus KEYNOTE-001, -010, und -024 (Abstract #1060P)

In einem dritten beim ESMO-Kongress 2016 vorgestellten Abstract zum Thema NSCLC wurde erstmalig die Prävalenz von PD-L1 bei gescreenten Patienten in mehreren Studien untersucht. Hierzu wurde die PD-L1-Expression in den Tumoren der Patienten bestimmt. Diese Analyse umfasste 4.784 NSCLC-Patienten, deren Tumoren für eine PD-L1-Expression auszuwerten waren und die für die Teilnahme an drei zulassungsrelevanten Studien zu Pembrolizumab gescreent wurden – KEYNOTE-001, KEYNOTE-010 und KEYNOTE-024. Basierend auf dieser Analyse gepoolter Daten der drei Studien lag bei 66% der Patienten eine positive (TPS ≥ 1%) und bei 28% eine hohe Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) vor. Diese Daten waren für die untersuchten demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale wie z. B. vorausgegangene Therapielinien, Alter der Patienten, Ursprung der Biopsie (Primärtumor bzw. Metastasen) und Histologie (Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom) vergleichbar.

* TPS: Tumor Proportion Score, prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit.
** Die empfohlene Dosis gemäß Fachinformation beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen.
MSD
 
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