Mittwoch, 23. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
Fachinformation
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
13. Dezember 2012

Thiotepa und Transplantation: Bestandsaufnahme und Zukunft in verschiedenen Studienkonzepten

Die autologe und zunehmend auch die allogene Stammzelltransplantation nehmen bei der kurativen und palliativen Behandlung vieler hämatologischer Erkrankungen eine zentrale Rolle ein. "Entscheidend für das Resultat ist nicht nur die Auswahl der Spender, sondern das Zusammenspiel aller Therapiebausteine. In diesem Zusammenhang spielt die optimierte Konditionierung eine wichtige Rolle", erläuterte Prof. Norbert Schmitz, Hamburg, der Vorsitzende eines Symposiums im Rahmen der Jahrestagung der DGHO. Hierbei gewinnt Thiotepa (Tepadina®) zunehmend an Bedeutung. Denn die Datenlage zeigt, dass mit diesem alkylierenden Zytostatikum die Konditionierung optimiert werden kann.

Anzeige:
 
 

Während der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e.V. (DGHO) in Stuttgart wurde von den anwesenden Experten gezeigt, dass Thiotepa in vielen modernen Konzepten zur Stammzelltherapie entscheidend zur optimierten Konditionierung beiträgt. Zudem ist die Substanz bei Kindern und Erwachsenen einsetzbar. Aufgrund der guten Wirkung und wegen der ZNS-Gängigkeit wird Thiotepa häufig bei Patienten mit primären und sekundären ZNS-Lymphomen als Standard in den Therapieregimen verwendet.

Registerstudien aus der Datenbank der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) belegen, dass Thiotepa-basierte Regime als Hochdosistherapie vor autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und im Konditionierungsregime vor allogener Stammzelltransplantation (alloSCT) effektiv und sicher sind. Momentan beginnen weitere Studien zum Einsatz von Thiotepa bei Kindern und Erwachsenen in unterschiedlichen Konzepten, die im Symposium vorgestellt wurden.

"Thiotepa wirkt nicht nur antineoplastisch, sondern es ist auch immunsuppressiv", erläuterte Prof. Norbert Schmitz, Asklepios Klinik St. Georg in Hamburg, Chefarzt der Abteilung Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation. Zudem ist die Substanz liquorgängig, daher hat sie auch früh in der Entwicklung Eingang in ZNS-Protokolle gefunden. Darüber hinaus weist Thiotepa eine geringe extramedulläre Toxizität auf.

Abb. 1: Wirkungsprinzip von Thiotepa.
 

Der Vorsitzende des Symposiums verwies weiter darauf, dass Thiotepa eine längere Entwicklungsgeschichte aufweisen kann: Bereits 1952 wurde Thiotepa synthetisiert, wobei es 1987 erstmals zu einer Nutzung im Rahmen von Stammzelltransplantationen kam. 2007 wiederum wurde Thiotepa von der Europäischen Zulassungsbehörde der Orphan Drug Status zuerkannt und 2010 erfolgte dann die Zulassung unter dem Handelsnamen Tepadina®. "Die Zulassung ist breit gefasst und gibt viele Möglichkeiten, die Substanz in der Praxis adäquat einzusetzen", erläuterte Schmitz. So kann Thiotepa laut Zulassung in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Konditionierung vor allogener und autologer Stammzelltransplantation bei hämatologischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Der Einsatz kann sowohl mit als auch ohne Ganzkörperbestrahlung erfolgen. Aber auch, wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation bei soliden Tumoren angezeigt ist, bietet sich der Einsatz der Substanz an. Alle Zulassungen gelten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Schmitz wies weiter darauf hin, dass reichhaltige Erfahrungen zu dieser Substanz vorliegen: So bestätigen die Daten von nahezu 7000 Patienten (ca. 6000 Erwachsene, ca. 900 Kinder) die Wirksamkeit und Effektivität von Thiotepa. "Für nur wenige Substanzen liegt ein so großer Datensatz vor", bestätigte Schmitz.

ZNS-Lymphome - schwierig behandelbar

"Primäre ZNS-Lymphome stellen nach wie vor eine klinische Herausforderung dar", betonte Prof. Gerald Illerhaus, Ärztlicher Direktor des Stuttgarter Cancer Centers. Obwohl diese Tumore mit einer Inzidenz von 0,5/100000 Einwohner sehr selten sind, erweisen sie sich als äußerst schwierig therapierbar, und ihre Prognose ist deutlich schlechter als die anderer extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome mit vergleichbarer Histologie. Die meisten dieser Fälle sind durch einen fulminanten Verlauf und kurze Überlebenszeiten gekennzeichnet. Laut Illerhaus beträgt die Überlebenszeit unbehandelt nicht mehr als 3 Monate. Zudem erweist sich die Diagnosestellung und die Zuordnung zur jeweiligen Fachdisziplin - sei es Onkologie oder Neurologie - oft als schwierig in der Praxis, bedauerte der Stuttgarter Lymphom-Spezialist. Der Einsatz von Steroiden in Kombination mit einer Strahlentherapie sei bei dieser Erkrankung zwar anfänglich effektiv, allerdings hält dieser Effekt nicht lange an.

Bessere Überlebenszeiten lassen sich mit einer systemischen Chemotherapie auf der Basis von hochdosiertem Methotrexat (HD-MTX) - eventuell in Kombination mit Bestrahlung - erreichen, so dass HD-MTX mittlerweile die Basis für die Induktions- und Konsolidierungstherapie bildet. Der Experte verwies weiterhin darauf, dass verschiedene prognostische Faktoren, u.a. höheres Alter, schlechter Allgemeinzustand oder auch der Befall tiefer Hirnstrukturen als Risikofaktoren für einen besonders schlechten Verlauf evaluiert wurden (1).

Hochdosis-Chemotherapie - Basis in der Induktion und Konsolidierung

In der Regel wird bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) zuerst eine Induktionstherapie und danach eine Konsolidierungstherapie bei den betroffenen Patienten eingesetzt. Die HDMTX-(>3g/<4h)basierte Chemotherapie ist hier mit einem Langzeitüberleben von über 20% der Standard. Bei der Wahl von geeigneten Kombinationspartnern spielen sowohl eine nachgewiesene Lymphomwirksamkeit als auch die Penetration in das ZNS eine wichtige Rolle. In diesem Zusammenhang nannte Illerhaus Cytarabin, Thiotepa, Ifosfamid und Rituximab als wesentliche Kombinationspartner. Ob sich eine kombinierte, konsolidierende Ganzhirnbestrahlung (WBRT) anbietet, wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Zwei Studien zeigen, dass diese mit deutlichen kognitiven Einschränkungen einhergeht und keinen Überlebensvorteil bewirkt. So wurde der Stellenwert einer konsolidierenden Strahlentherapie nach HD-MTX-haltiger Erstlinientherapie im Rahmen einer randomisierten, multizentrischen Phase-IV-Studie der deutschen Studiengruppe für ZNS-Lymphome mit über 500 Patienten untersucht. Hierbei zeigte sich für die mit Chemotherapie und konsolidierender WBRT behandelten Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie kein Überlebensvorteil (2).

Die retrospektive Studie 20 der IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) zeigt, dass die Kombination von HD-MTX und Cytarabin auch ohne WBRT zu einer signifikanten Erhöhung der Heilungsrate führen kann (3). Nach wie vor wird der Wert der WBRT in verschiedenen Studienkonzepten überprüft. Illerhaus verwies weiterhin darauf, dass für jüngere Patienten unter 65 Jahren das Konzept einer sequentiellen Therapie mit abschließender Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation erfolgreich überprüft wurde.

Konsequente Weiterentwicklung der Freiburger Protokolle

"Als das eigentliche Problem in allen Therapiekonzepten stellt sich die Blut-Hirn-Schranke heraus", sagte Illerhaus weiter. Es geht laut des Experten letztlich darum, durch die verfügbaren Therapien auch eine Eradikation des residuellen Zellklons hinter der Blut-Hirn-Schranke (BHS) zu erreichen. Kleine, lipophile Moleküle wie Thiotepa können die BHS durchbrechen und bieten sich aufgrund ihrer antineoplastischen Wirkung für die Therapie an. Die Hoffnung war, dass durch Änderung der zytostatischen Strategien unter Implementierung Blut-Liquorschranken-gängiger Zytostatika deutlich längere Überlebenszeiten erzielt werden.

Auf Basis dieser Überlegung wurde 1998 das erste Protokoll in Freiburg i. Br. für Patienten mit ZNS-Lymphomen entwickelt. Dafür wurde bei 30 jüngeren Patienten (≤65 Jahre) eine sequenzielle Chemotherapie mit HD-MTX, dann Cytarabin/Thiotepa, gefolgt von einer myeloablativen Hochdosistherapie mit Thiotepa plus BCNU sowie ASCT mit einer abschließenden Ganzhirnbestrahlung (WBRT) kombiniert (4). Die Dosierung von Thiotepa betrug 2 x 5 mg/kg KG in der Hochdosistherapie. Alle Patienten kamen in eine komplette Remission (CR). Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug für die intent-to-treat-Patienten 69%. Eine Langzeitauswertung des ersten Freiburger Protokolls zeigt, dass ein medianes Gesamtüberleben von 121 Monaten erzielt werden konnte (5).
 

Abb. 2: Langzeitauswertung des Protokolls Freiburg I.
 

Die Nachfolgestudie Freiburg II untersuchte intensivierte Chemotherapieschemata bei 13 Patienten in anderer zeitlicher Abfolge, wobei die anschließende Ganzhirnbestrahlung ausschließlich bei inkomplettem Ansprechen auf die Chemotherapie erfolgt (6). Nach einem medianen Follow-up von 25 Monaten konnte ein Gesamtüberleben von 77% erreicht werden. Trotzdem blieben noch offene Fragen, z. B. inwieweit der Einsatz von Rituximab, aber auch, ob eine Dosiserhöhung von Thiotepa noch zu einer weiteren Optimierung beitragen könnte. Um die Effektivität des Protokolls weiter zu optimieren, wurde das Therapiekonzept im Freiburger Protokoll III durch eine erhöhte Dosierung von Thiotepa und durch die Kombination mit Rituximab weiterentwickelt. 79 bisher unbehandelte und 39 rezidivierte Patienten erhielten eine Induktionschemotherapie aus HD-MTX, Cytarabin und Thiotepa gefolgt von einer Hochdosischemotherapie mit Thiotepa plus BCNU plus Rituximab mit anschließender ASCT. Die Dosis für Thiotepa wurde gegenüber früheren Protokollen auf 4 x 5 mg pro kg KG verdoppelt. Primärer Endpunkt der Studie war die CR-Rate nach der Stammzelltransplantation aus peripherem Blut (peripheral blood stem cell transplantation; PBSCT).

 

Abb. 3: Protokoll Freiburg III.
 

Die Ergebnisse werden im Dezember 2012 beim Amerikanischen Hämatologenkongress (ASH) vorgestellt. "Wir wissen aber, dass die Therapie gut toleriert wurde und 96% der Patienten konnten eine Hochdosis-Therapie mit nachfolgender Transplantation erhalten", betonte Illerhaus. Eine Zwischenanalyse ergab zudem ein 2-Jahres-Überleben von 87%. Der Hämatologe fügte hinzu: "Ich glaube, dass der Erfolg in der Hochdosistherapie mit den langen Remissionszeiten zum großen Teil auch durch die Hinzunahme von Thiotepa zu den Protokollen erzielt wird."

Nachfolgestudien zur Optimierung der Therapie enthalten Thiotepa

Die enge Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen - wie beispielsweise der IELSG - schafft für die deutschen Arbeitsgruppen eine internationale Vernetzung und gewährleistet die Rekrutierung größerer Patientenzahlen und somit eine Beschleunigung des Erkenntnisgewinns, setzte Illerhaus hinzu. Um weitere offene Fragen zu klären, wurde daher die IELSG32-Studie im internationalen Rahmen gestartet. In dieser randomisierten Phase-II-Studie werden immunkompetente Patienten mit neu diagnostiziertem primären ZNS-Lymphom mit primärer Chemotherapie mit hoch dosiertem Methotrexat und hoch dosiertem Cytarabin und Thiotepa und mit oder ohne Rituximab, gefolgt von Ganzhirnbestrahlung oder Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation behandelt. Momentan sind 104 Patienten eingeschlossen, geplant sind 200 Patienten. Als Nachfolgeprojekt der abgeschlossenen Freiburger ZNS-NHL-Studie wird die Fragestellung, ob die Hochdosischemotherapie in der Erstlinienbehandlung von primären ZNS-Lymphomen einer rein konservativen Therapie überlegen ist, in der sogenannten MATRIX-Studie überprüft. Daher wurde eine Phase-III-Studie zum Vergleich von 6 Zyklen einer konservativen Therapie, basierend auf MTX, Cytarabin, Thiotepa und Rituximab mit 4 Zyklen dieser Therapie gefolgt von der Hochdosischemotherapie konzipiert. Kalkuliert ist der Einschluss von über 200 Patienten ≤ 70 Jahren. Im Frühjahr 2013 wird mit dieser Studie gestartet.

Ziel der Entwicklung neuer Behandlungsprotokolle für Patienten mit zerebralen Lymphomen sind effektive und den Patienten weniger belastende Therapien, so Illerhaus weiter. Thiotepa nimmt in dieser Entwicklung einen wichtigen Platz ein.
 

Abb. 4: Studiendesign der Matrix-Studie.
 

Behandlungserfolge bei sekundären ZNS-Lymphomen

"Sekundäre Lymphome nehmen nach meiner Einschätzung ebenfalls zu und sollten im klinischen Geschehen mehr Berücksichtigung erfahren, zumal gerade in letzter Zeit erfolgversprechende neue Konzepte entwickelt wurden", fügte Illerhaus an. So scheinen hochmaligne Lymphome selbst bei fortgeschrittener Erkrankung durch geeignete Behandlungen prinzipiell mit längeren Überlebenszeiten verknüpft. Dies gilt insbesondere, wenn Hochdosistherapien wie bei den primären Lymphomen eingesetzt werden und das ZNS-Rezidiv mit geeigneten Substanzen therapiert wird und auf die Behandlung anspricht. Da es bisher keine Standardtherapie für sekundäre ZNS-Lymphome gibt, erprobten Berliner und Freiburger Mediziner ein neues Schema im Rahmen einer Phase-II-Studie. Das Protokoll schließt neben einer systemischen Induktionschemotherapie bereits von Anfang an die Gabe von Thiotepa ein. Die Induktionstherapie beinhaltete zwei Zyklen hochdosiertes Methotrexat 4g/m2 iv. (Tag1), Ifosfamid 2g/m2 iv. (Tag3-5) sowie intrathekales liposomales Cytarabin 50mg (Tag 6) und einen Zyklus Hochdosis-Cytarabin 3g/m2 (Tag1-2), Thiotepa 40mg/m2 iv. (Tag 2) in Kombination mit intrathekalem liposomalen Cytarabin 50mg (Tag 3). Zusätzlich dazu wurde Dexamethason 2x4mg (Tag 3-7) gegeben. Bei Patienten, die auf diese Therapie mit mindestens einer Stabilisierung der Erkrankung ansprechen, wurde anschließend eine systemische Hochdosistherapie mit Thiotepa plus BCNU, gefolgt von einer ASCT durchgeführt (7). Insgesamt wurden in diese prospektive, multizentrische Phase-II-Studie 30 immunkompetente Patienten mit einem medianen Alter von 58 Jahren aufgenommen. Bereits die Induktionstherapie erbrachte einen hohen Benefit für dieses schwierig zu behandelnde Patientenkollektiv: Bei 70% aller Patienten sprach das ZNS-Rezidiv auf die Therapie an. Von den 23 Patienten, die im Anschluss mit ASCT behandelt worden waren, ließ sich bei der Mehrheit ein Ansprechen verzeichnen (CR: 15/ PR: 2). Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten lag bei 27,4 Monaten. "Solche Überlebenszeiten haben wir bislang noch nicht erlebt. Normal waren bisher Überlebenszeiten von deutlich unter einem Jahr", erinnerte Illerhaus. Auf der Grundlage dieser Daten soll in Kürze eine größere Studie gestartet werden.

Thiotepa-basierte Hochdosis-Chemotherapie bei autologer Stammzelltransplantation von Lymphomen

"Auch außerhalb der Behandlung von primären und sekundären ZNS-Lymphomen etabliert sich Thiotepa", erklärte Prof. Bertram Glaß, Hamburg. So wird Thiotepa in der Konditionierung vor ASCT bei Lymphomen angewandt. Bisher gilt das BEAM-Schema (BCNU, Etoposid, Cytarabin, Melphalan) als Standard-Konditionierungsregime bei Patienten mit Lymphomen, bei denen die Indikation zur autologen Stammzelltransplantation gestellt wird. Jedoch ist dieses Schema in der Praxis mit Problemen wie z. B. einer pulmonalen Toxizität behaftet. Aufgrund der Komorbiditäten oder eines schlechten Performance-Status des Patienten ist dann eine optimale Therapie in Frage gestellt, so dass die Suche nach Therapiealternativen nahe lag. Um eine mögliche Therapiealternative zu evaluieren, wurde eine retrospektive Analyse aus der Datenbank der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) initiiert, in der Thiotepa-basierte Regime als Hochdosistherapie vor autologer Stammzelltransplantation im Vergleich zum konventionellen BEAM bei verschiedenen Lymphom-Entitäten ausgewertet wurden (8). Erfasst wurden Patientendaten aus 12 europäischen Ländern, die an dem EBMT-Register beteiligt sind. Das primäre Studienziel war der Vergleich der Effektivität von Thiotepa-basierten Hochdosischemotherapien (TT) gefolgt von einer ASCT versus BEAM mit ASCT bei follikulären Lymphomen (FL), diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL), Hodgkin-Lymphomen (HL) und peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL). Primäre und sekundäre ZNS-Lymphome wurden ausgeschlossen. Die Datenerfassung erfolgte zwischen 2003 und 2010 und es wurden 11.525 Patienten mit BEAM und 436 mit Thiotepa-haltigen Schemata erfasst.

EBMT-Register zeigt Thiotepa als Alternative zu BEAM bei ASCT


Allerdings machten die Daten eine "matched pairs"-Analyse im Verhältnis 1:2 notwendig, um eine Vergleichbarkeit zu gewährleisten, erläuterte Glaß. Als ‚"matched pairs"-Kriterien wurden Geschlecht, Alter, Lymphom-Entität, Zeit von Diagnose bis zur ASCT, Krankheitsstadium bei Transplantation, Jahr der Transplantation und Allgemeinzustand ausgewählt. Als matched pairs wurden 727 Patienten mit BEAM und 378 Patienten mit einer Thiotepa-(TT)-haltigen Kombination identifiziert. 66% der Patienten hatten ein DLBCL, 8% ein FL, 24% ein HL und nur 2% ein PTCL. Allerdings wurden die PTCL-Patienten wegen der kleinen Anzahl nicht weiter berücksichtigt in der Analyse.

Abb. 5: Zuordnung der verschiedenen matched pairs.
 

Als Kombinationspartner für Thiotepa wurden bei drei Viertel der Fälle Doppel-Alkylans-Protokolle wie BCNU oder Busulfan-haltige Schemata gewählt. Weitere Kombinationspartner - allerdings in wesentlich geringerer Anzahl - waren Cyclophosphamid, Etoposid, Melphalan und Rituximab. Bei den diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) fanden sich keine Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen: "Die Kurven waren nahezu deckungsgleich", sagte der Experte weiter. Nach 6 Monaten hatten 25% der Patienten im BEAM-Arm und 29% der Patienten unter Thiotepa-Kombinationen ein Rezidiv (p=0,25). In beiden Vergleichsarmen lebten zu diesem Zeitpunkt jeweils noch 84% der Patienten. Das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 6 Monaten betrug in der BEAM-Gruppe 69,8% und im Thiotepa-Arm 67%. Damit wurde ebenfalls die Gleichwertigkeit der Regime hinsichtlich des primären Endpunktes bestätigt (s. Abb. 6) Bei Patienten mit Hodgkin-Lymphomen betrug das Gesamtüberleben nach 6 Monaten im BEAM-Arm 92% und im Thiotepa-Arm sogar 99%. Vergleichbar erwiesen sich die Daten für Patienten mit follikulärem Lymphom.
 

Abb. 6: Vergleichsdaten zur EFS beim DLBCL.
 

Diese Daten zeigen, so Glaß zusammenfassend, dass Thiotepa-haltige-Hochdosis- Schemata als Konditionierungsregime ebenso effektiv wie das konventionelle BEAM-Schema sind. Der Hamburger Hämatologe schlussfolgerte: "Da die Thiotepa-haltigen Schemata offensichtlich gleichwertig sind, stellen diese eine wertvolle Alternative zu BEAM da, dies ist insbesondere bei Patienten mit pulmonaler Vorschädigung der Fall." Eine prospektive Studie zu dieser Problematik wäre allerdings hilfreich, um noch besser Patienten zu selektieren, die insbesondere von Thiotepa profitieren.

Allogene Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen mit ALL

Thiotepa wird aufgrund der guten Erfahrungen auch bei Kindern eingesetzt. Als Spezialistin für die Transplantation bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) äußerte sich Prof. Dr. Christina Peters vom St. Anna-Kinderspital in Wien: "Bei der ALL sprechen wir wirklich von einer Erfolgsstory, denn Jugendliche und Kinder mit ALL werden heute zu 90% geheilt." Um allerdings den Stellenwert der allogenen Stammzelltransplantation bei ALL (ALL-SCT) aber auch die Rolle der Spender einschätzen zu können, wurde die Studie ALL-SZT BFM 2003 in Österreich, der Schweiz und Deutschland initiiert. In dieser Untersuchung sollte die Frage beantwortet werden, ob Transplantationen vom Matched Donor (MD) der SCT vom Matched Sibling Donor (MSD) äquivalent sind. Zudem sollte die Wertigkeit der SCT vom Mismatched Donor (MMD) im Vergleich zur SCT vom MSD/MD evaluiert werden. Innerhalb der Spendergruppen wurde die Konditionierung noch in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, vom Vorhandensein einer genetischen Translokation t(4;11) und nach der Durchführbarkeit einer Ganzkörperbestrahlung stratifiziert. Die Konditionierung erfolgte auf der Basis einer fraktionierten Ganzkörperbestrahlung und VP-16. In der Gruppe der Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko (MMD), die eine hohe Immunsuppression aufgrund der T-Zell-Depletion benötigten, wurde anfänglich noch Fludarabin als Monotherapie dazu gegeben. Da sich das Fludarabin in der anfänglich gewählten Dosierung als äußerst toxisch erwies, wurde die Fludarabin-Dosis reduziert und eine Kombination aus niedriger dosiertem Fludarabin, Melphalan und Thiotepa eingesetzt. In der Zeit zwischen 2003 und 2011 wurden 471 Patienten transplantiert.

Die Ergebnisse zeigen, dass unter den Protokollbedingungen Stammzelltransplantationen von Matched Donors äquivalent zu denen von Matched Sibling Donors (MSD) sind. Allerdings sind MSD immer noch als erste Wahl einzuschätzen, räumte Peters ein, denn bei ihnen kommt es zu einer kürzeren Aplasiezeit, einer schnelleren Wiederherstellung des Immunsystems und einem geringeren Infektionsrisiko. Erwartungsgemäß sind die Ergebnisse in der MMD-Gruppe am schlechtesten. Erfreulicherweise war die Inzidenz von akuten und chronischen graft-versus-host diseases (GvHD) in allen Gruppen gering ausgeprägt und das leukämische Ergebnis sehr gut. Allerdings gab Peters noch zu bedenken: "Bei der Konditionierung zeigte sich wiederum, dass die Ganzkörperbestrahlung für die Kinder eine nur schwer ertragbare Last ist."
 
Große internationale Studie bei Kindern in Planung

Daher läuft nun eine große, internationale Studie an, die untersucht, ob die Ganzkörperbestrahlung wirklich nötig ist und nicht durch Thiotepa-basierte Therapien ersetzt werden kann. In der so genannten ALL SCTPed FORUM 2012-Studie unter der Leitung von Professor Peters werden allogene Transplantationen bei Kindern in Australien, Österreich, Italien, der Schweiz, Kanada, der Tschechischen Republik, Dänemark, Griechenland, Deutschland, Israel, Frankreich, Ungarn, den Niederlanden, Neuseeland, Belgien, Brasilien, Polen, Slowakien, Spanien, Südafrika, Schweden, der Türkei und Großbritannien erfasst. In dieser internationalen Studie wird die Ganzkörperbestrahlung plus VP 16 zur Konditionierung gegen intravenöses Busulfan bzw. Treosulfan (länderspezifisch) jeweils in Kombination mit Fludarabin und Thiotepa verglichen. "Thiotepa halte ich in diesem Zusammenhang für besonders wichtig, da diese Substanz ZNS-gängig ist und eventuelle Klone erfassen kann", betonte Peters. Die Studie befindet sich momentan im letzten Zulassungsprozess und die Wiener Expertin hofft, dass diese große Untersuchung spätestens Anfang nächsten Jahres starten kann.
 

Abb. 7: Studiendesign der SCTPed FORUM 2012-Studie.
 

Allogene Stammzelltransplantation bei Lymphomen

"Allogene Transplantationen spielen bei Lymphomen eine zunehmende Rolle", fügte Prof. Norbert Schmitz, Hamburg, an. Diese nach wie vor zunehmende Anzahl der allo-SCT ist nach Meinung von Schmitz insbesondere darin begründet, dass in der Erstlinientherapie momentan hauptsächlich ASCT eingesetzt werden. Bei einem Rezidiv ist eine autologe Tranplantation nicht unbedingt geeignet, sondern laut Schmitz ist eine allogene SCT vorzuziehen. Früher wurde zur Konditionierung vor alloSCT meist ein stark myeloablativer Ansatz gewählt. Jedoch haben verschiedene Untersuchungen gezeigt, dass Patienten, die an einer Graft-versus-Host Reaktion (GvHD) erkranken, eine signifikant geringere Rezidivwahrscheinlichkeit haben. Zudem konnte demonstriert werden, dass allein durch die Infusion von Spenderlymphozyten bei Patienten mit einem Rezidiv nach allogener Knochenmarktransplantation langfristige Remissionen induziert werden können. Diese Beobachtungen ebneten laut Schmitz den Weg für eine neue Transplantationsphilosophie, deren Hauptaugenmerk nun nicht mehr auf der Intensivierung der Chemotherapie, sondern auf der Nutzung des immunologischen Graftversus-Leukemia bzw. Lymphoma- (GvL) Effektes lag. Ein wesentlicher Aspekt dieses neuen Vorgehens war, dass die Konditionierung schrittweise reduziert wurde und nicht mehr in erster Linie zytotoxisch sein sollte, sondern vornehmlich die Funktion übernahm, ein Anwachsen des Transplantates zu ermöglichen. Dazu werden "reduced-intensity-conditioning"-Regimes (RIC) eingesetzt, welche ebenfalls Thiotepa nutzen.

Bereits ein frühes RIC-protokoll belegt den Nutzen von Thiotepa (9). Eine weitere Untersuchung bei rezidivierten peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCLs) mit einer RIC-Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation bestehend aus Thiotepa, Fludarabin und Cyclophosphamid, zeigte ein Langzeitüberleben von 50% nach 5 Jahren sowie ein progressionsfreies Überleben von 40% (10). "Dies ist als sehr gutes Ergebnis zu werten, da ein Teil der Patienten multipel rezidiviert war und selbst mit modernen Medikamenten ein solches Resultat wahrscheinlich nicht zu erreichen wäre", bekräftigte Schmitz anhand eigener Erfahrungen aus seiner umfangreichen klinischen Praxis.
 

Abb. 8: Langzeitüberleben unter RIC mit Thiotepa.
 

EBMT-Register-Auswertung zum Einsatz von Thiotepa bei Lymphomen und alloSCT

Dies war der Auslöser in Analogie zur ASCT auch bei der alloSCT eine retrospektive Datenanalyse durchzuführen, welchen Stellenwert Thiotepa-basierte Therapien im Vergleich zu anderen Konditionierungsprotokollen bei Lymphomen besitzen. Dazu wurde wiederum von der Arbeitsgruppe Dreger P et al. eine retrospektive Analyse aus der Datenbank der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) durchgeführt. Ausgewertet wurden Patientendaten aus den 12 europäischen Ländern, die an dem EBMT-Register beteiligt sind und eine alloSCT erhalten hatten, entweder im ersten oder zweiten Rezidiv nach ASCT. Es wurde die Konditionierung mit Thiotepabasierten Regimen verglichen mit Busulfan-, Melphalan- oder Treosulfan basierten Therapien gefolgt von einer alloSCT bei follikulären Lymphomen (FL), diffus-großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) und peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL). Insgesamt wurden 578 Fälle mit Bu/Mel/Treo und 201 Fälle mit Thiotepa identifiziert, von denen jeweils 71% bzw. 78% mit RIC-Protokollen behandelt wurden. Als matching Algorithmus wurden Geschlecht, Alter, Zeit von Diagnose bis zur SCT, Krankheitsstadium bei Transplantation und Allgemeinzustand ausgewählt.

Kein Unterschied zwischen beiden Gruppen

Nach 12 Monaten kam es in der PTCL-Gruppe zu keinen signifikanten Unterschieden in Bezug auf ein ereignisfreies Überleben (EFS) (p = 0,303) in den beiden Vergleichsarmen. Bei Patienten mit FL erwiesen sich die EFS-Kurven in beiden Gruppen als nahezu deckungsgleich nach 12 Monaten: 61% vs. 65% (Thiotepa), p=0,85. Das Gesamtüberleben betrug nach 12 Monaten 68% bzw. 66% in der Thiotepa-Gruppe. Die multivariate Auswertung zeigte, dass jedoch der Allgemeinzustand der Patienten sowie die Remissionssituation einen signifikanten Einfluss auf das finale Ergebnis ausübten. Ebenso ließ sich bei Patienten mit DLBCL und alloSCT kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Vergleichsgruppen feststellen. Schmitz resümierte: "Letztlich ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen feststellen, jedoch weist eine retrospektive Untersuchung immer Schwächen auf. Daher sind prospektive Daten unbedingt notwendig." Eine prospektive Datenerhebung ist geplant.

alloSCT bei therapierefraktären Patienten von Vorteil?

Ein schlechter Performance-Status bei Patienten kann zu einem geringeren Ansprechen und schlechteren Ergebnissen bei allogener Stammzelltransplantation führen, worauf Prof. Schmitz verwies. Ein schlechter Performance-Status war auch der auffälligste Unterschied in den Patientencharakteristika zwischen den beiden Gruppen (Thiotepahaltige Konditionierungsregime vs. Konditionierungsregime ohne Thiotepa) der genannten EBMT-Analyse. So lag die Anzahl der Patienten mit einem schlechten Performance Status in der Thiotepa-Gruppe signifikant höher (12,5% vs. 3%, p<0,0001). Dies führte hierbei bemerkenswerterweise zu keinem signifikant schlechteren Ergebnis. Schmitz verwies allerdings darauf, dass ein fehlendes Ansprechen vor SCT meist ein negatives Endresultat bedingt (11). Die Hamburger Arbeitsgruppe von Prof. Schmitz wählte daher im Rahmen einer prospektiven Studie der German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group bei 84 schwer vorbehandelten Patienten mit einer therapierefraktären Erkrankung oder einem frühen Rückfall eine myeloablative Konditionierung vor alloSCT. Nach 3 Jahren betrug das Gesamtüberleben gute 42% (12). Demnach kann aber mit einer allogenen Blutstammzelltransplantation bei 40 bis 60% der Patienten mit DCBCL langfristig eine Remission erreicht werden. "All diese Erfahrungen sollen nun in die geplante ASTRAL-Studie einfließen", betonte Schmitz. In dieser Studie soll ermittelt werden, ob die alloSCT für (mehrfach) rezidivierte Patienten mit DLBCL vorteilhafter als die ASCT ist. Zudem ist angedacht, Thiotepa nach den vorliegenden guten Erfahrungen in das Konditionierungsregime zu integrieren.

Die spannenden Daten von Herrn Prof. Illerhaus zu den primären ZNS-Lymphomen wurden am 10. Dezember 2012  im Rahmen des amerikanischen Hämatologenkongresses ASH vorgestellt. Das Abstract finden Sie hier: https://ash.confex.com/ash/2012/webprogram/Paper53289.html


Literaturhinweise:

(1) Ferreri AJ, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 2003; 21:266–272.
(2) Thiel E, et al. G-PCNSL-SG-1 randomised phase III trial of high-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2010; 11:1036-1047.
(3) Ferreri AJ et al. Randomized phase II trial on primary chemotherapy with high-dose methotrexate (HDMTX) alone or associated with high-dose cytarabine (HD-araC) for patients with primary CNS lymphoma (I.E.L.S.G. #20 Trial): Tolerability, activity, and survival analyses. J Clin Oncol 2009; 27:15s, (suppl; abstr 8545).
(4) Illerhaus G et al.: High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24(24): 3865-70
(5) Kasenda B, et al. Prognosis after high-dose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma - a long-term follow-up study. Ann Oncol. 2012;23(10):2670-2675.
(6) Illerhaus G, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation without consolidating radiotherapy as first-line treatment for primary lymphoma of the central nervous system. Haematologica. 2008;93(1):147-148.
(7) Fischer L et al. Systemic and intrathecal chemotherapy followed by high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation (HD-ASCT) for CNS relapse of aggressive lymphomas: A potentially curative approach?, Oral Abstract Session, Lymphoma, ASCO 2011, Chicago, Abstract 8005.
(8) 17. Kongress der European Hematology Association, 12.-17. Juni 2012. Amsterdam, Vortrag Prof. Peter Dreger, Heidelberg, Abstr. #1119.
(9) Corradini P, et al. Reduced intensity conditionig followed by allografting of hematopoietic cells can produce clinical and molecular remissions in patients with poor risk hematologic malignanices. Blood. 2002;99:75-82.
(10) Dodero A , et al. Allogeneic transplantation following a reduced intensity conditioning regimen in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphomas: long-term remissions and response to donor lymphocyte infusions support the role of a graft-versus lymphoma effect. Leukemia. 2012; 26: 520-526
(11) Thompson K. et al. Favorable Long-Term Survival After Reduced Intensity Allogeneic Transplantation for Multiple-Relapse Aggressive Non Hodgkin's Lymphoma. J Clin Onc 2009; 27(3): 426.
(12) Glass B et al. High-dose chemotherapy followed by allogeneic stem cell transplantation in high-risk relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: Results of a prospective study of the German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8004).

Quelle: Satellitensymposium Riemser Arzneimittel AG "Thiotepa und Transplantation - Bestandsaufnahme und Zukunft" im Rahmen des DGHO, Stuttgart, 19.10.2012
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
EHA 2017