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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Januar 2016

Pembrolizumab verlängert OS bei NSCLC mit PD-L1-Expression

MSD gab kürzlich die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Studie KEYNOTE-010 bekannt. Dies ist die erste Studie ihrer Art, die das Potenzial einer Immuntherapie im Vergleich mit einer Chemotherapie auf Basis einer prospektiven Bestimmung der PD-L1 (programmed cell death ligand 1)-Expressionsrate bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) untersucht. In dieser Phase-II/III-Studie wurde gezeigt, dass die gegen PD-1 (programmed cell death receptor-1) gerichtete Therapie mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit PD-L1-Expression im Vergleich mit einer Chemotherapie signifikant verbesserte, wobei eine Expression als Tumor-Proportion-Score [TPS] ≥ 1% definiert war. Die Ergebnisse wurden in The Lancet veröffentlicht und 2015 auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Asien vorgestellt.

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„Das Bronchialkarzinom zählt nach wie vor zu den häufigsten und am schwierigsten zu behandelnden Krebsentitäten. Für unser Entwicklungsprogramm war es daher von essenzieller Bedeutung zu verstehen, wie Pembrolizumab den Patienten helfen kann. In dieser Studie verbesserte Pembrolizumab bei vorbehandelten Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom mit bzw. ohne Plattenepithel-Histologie und einer PD-L1-Expressionrate von mindestens 1% nachweislich das Gesamtüberleben im Vergleich mit einer Chemotherapie“, so Dr. Roger M. Perlmutter, Präsident der Merck Research Laboratories. MSD reichte im Dezember 2015 die Ergebnisse der KEYNOTE-010-Studie (als supplemental biologics license application, sBLA) bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Erweiterung der bestehenden Lungenindikation ein. Anfang 2016 wird MSD dann voraussichtlich auch bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur für KEYTRUDA® einen Antrag auf eine Indikationserweiterung für NSCLC stellen.

Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie KEYNOTE-010

In die KEYNOTE-010-Studie wurden 1.034 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und PD-L1-Expression (TPS ≥ 1%) eingeschlossen. KEYNOTE-010 ist eine internationale, unverblindete, randomisierte, zulassungsrelevante Phase-II/III-Studie, in der Pembrolizumab in zwei Dosierungen (der von der FDA zugelassenen Dosis von 2 mg/kg [n=345] sowie einer höheren Dosis von 10 mg/kg [n=346], jeweils alle 3 Wochen) im Vergleich mit der Chemotherapie Docetaxel (Dosierung von 75 mg/m² alle 3 Wochen [n=343]) untersucht wird. Dabei wurden für beide Pembrolizumab-Dosierungen vergleichbare Ergebnisse gezeigt. Die PD-L1-Expression wurde mittels des begleitenden, immunhistochemischen Diagnostiktests PD-L1 IHC 22C3 PharmDx von Dako North America Inc., einem zu Agilent Technologies gehörigen Unternehmen, bestimmt. Die aus der Studie KEYNOTE-010 gewonnenen Erkenntnisse leiten sich aus der abschließenden Auswertung der Studienergebnisse ab. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 13,1 Monate (Interquartilsabstand: 8,6-17,7).

Pembrolizumab erreichte im gesamten Studienkollektiv (alle PD-L1-Expressionslevel) für beide Dosierungen eine jeweils signifikante Verbesserung des OS im Vergleich mit Docetaxel. Pembrolizumab führte in der Dosierung von 2 mg/kg im Vergleich mit Docetaxel zu einer Verbesserung des OS um 29% (HR: 0,71; p=0,0008; 95%-KI: 0,58-0,88) und in der Dosierung von 10 mg/kg zu einer Verbesserung des OS um 39% (HR: 0,61; p<0,0001; 95%-KI: 0,49-0,75). Die geschätzte 1-Jahres-OS-Rate betrug unter Pembrolizumab 43,2% bzw. 52,3%, verglichen mit 34,6% unter Docetaxel. Das mediane OS lag unter Pembrolizumab bei 10,4 Monaten (95%-KI: 9,4-11,9) bzw. bei 12,7 Monaten (95%-KI: 10,0-17,3), verglichen mit 8,5 Monaten unter Docetaxel (95%-KI: 7,5-9,8). Bei Patienten mit höheren PD-L1-Expressionslevel (TPS ≥ 50%) war Pembrolizumab in Hinblick auf das OS in beiden Dosierungen gegenüber Docetaxel überlegen. Pembrolizumab führte in der Dosierung von 2 mg/kg im Vergleich mit Docetaxel zu einer signifikanten Verbesserung des OS um 46% (HR: 0,54; p=0,0002; 95%-KI: 0,38-0,77) und in der Dosierung von 10 mg/kg zu einer Verbesserung des OS um 50% (HR: 0,50; p<0,0001; 95%-KI: 0,36-0,70). Das mediane OS betrug unter Pembrolizumab (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg) 14,9 Monate (95%-KI: 10,4 bis nicht erreicht) bzw. 17,3 Monate (95%-KI: 11,8 bis nicht erreicht), verglichen mit 8,2 Monaten unter Docetaxel (95%-KI: 6,4-10,7).

„Wir leben in einer spannenden Zeit und mithilfe von Studien wie der KEYNOTE-010 mit Pembrolizumab können wir besser verstehen, wie die richtige Medikation für jeden Patienten gefunden werden kann“, so Dr. Roy Herbst, Chief of Medical Oncology, Yale Cancer Center und Smilow Cancer Hospital des Yale-New Haven Hospital. „Die Studienergebnisse zeigen, dass Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom und positiver PD-L1-Expression hinsichtlich des Gesamtüberlebens gegenüber einer Chemotherapie überlegen war, und sie unterstreichen das Potenzial von Pembrolizumab bei der Behandlung dieser Krankheit.“

Weitere Ergebnisse aus der KEYNOTE-010-Studie

Pembrolizumab verlängerte im gesamten Studienkollektiv (alle PD-L1-Expressionslevel) das progressionsfreie Überleben (PFS) in beiden Dosierungen, wenngleich diesbezüglich keine statistische Signifikanz erreicht wurde (2 mg/kg: HR: 0,88 [95%-KI: 0,74-1,05]; p=0,07; 10 mg/kg: HR: 0,79 [95%-KI: 0,66-0,94]; p=0,004). Das mediane PFS betrug unter Pembrolizumab (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg) 3,9 Monate (95%-KI: 3,1-4,1) bzw. 4,0 Monate (95%-KI: 2,7-4,3), verglichen mit 4,0 Monaten unter Docetaxel (95%-KI: 3,1-4,2). Bei Patienten mit höheren PD-L1-Expressionslevel (TPS ≥ 50%) erreichte Pembrolizumab im Vergleich mit Docetaxel eine signifikante Verlängerung des PFS (2 mg/kg: HR: 0,59 [95%-KI: 0,44-0,78; p=0,0001]; 10 mg/kg: HR: 0,59 [95%-KI: 0,45-0,78; p<0,0001]). Das mediane PFS betrug bei den Patienten unter Pembrolizumab (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg) 5,0 Monate (95%-KI: 4,0-6,5) bzw. 5,2 Monate (95%-KI: 4,1-8,1), verglichen mit 4,1 Monaten unter Docetaxel (95%-KI: 3,6-4,3).

Zudem stimmte das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab mit dem in vorangegangenen Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom überein. Unter Pembrolizumab (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg) wurden u.a. folgende Nebenwirkungen der Grade 3 bis 5 beschrieben: verminderter Appetit (n=3; n=1), Fatigue (n=4; n=6), Übelkeit (n=1; n=2), Ausschlag (n=1; n=1), Diarrhö (n=2; n=0), Asthenie (n=1; n=2), Stomatitis (n=0; n=1), Anämie (n=3; n=1). Zu den häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignissen unter Pembrolizumab (2 mg/kg bzw. 10 mg/kg) zählten: Hypothyreose (8% [n=28]; 8% [n=28]), Hyperthyreose (4% [n=12]; 6% [n=20]), Pneumonitis (5% [n=16]; 4% [n=15]). Bei den Patienten unter Pembrolizumab kam es in beiden Dosierungen zu jeweils 3 therapiebedingten Todesfällen. Diese waren in der Dosierung 2 mg/kg Pneumonitis (n=2) und Pneumonie (n=1) sowie in der Dosierung 10 mg/kg Myokardinfarkt (n=1), Pneumonie (n=1) und Pneumonitis (n=1).

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