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18. Juli 2016

Pembrolizumab in Kombination mit T-VEC, Dabrafenib +Trametinib oder Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom

Ergebnisse von drei separaten Studien, die den Anti-PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit anderen Therapieregimen – Talimogen laherparepvec (T-VEC), Dabrafenib plus Trametinib oder niedrigdosiertem Ipilimumab – bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersuchten, wurden auf dem ASCO präsentiert: MASTERKEY-265, KEYNOTE-022 und KEYNOTE-029.
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Diese drei Studien wurden entwickelt, um spezifische Fragen rund um den Einsatz von Pembrolizumab in Kombination mit verschiedenen Therapieansätzen zu beantworten. Das Sicherheitsprofil der Kombinationsregime wurde in allen drei Studien als beherrschbar angesehen.
 
„Anti-PD-1-Therapien, wie Pembrolizumab, haben ihren Nutzen als Monotherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms gezeigt. Deshalb ist es wichtig, ihr Potenzial in Kombination mit anderen wirksamen Therapeutika, einschließlich Immuntherapien und zielgerichteten Therapien, zu verstehen“, sagte Dr. Georgina Long, Professorin für medizinische Onkologie beim Melanom und translationaler Melanomforschung am Melanoma Institute Australia und an der University of Sydney. „Die Ärzte konzentrieren sich auf verschiedene Therapieansätze für die unterschiedlichen Patienten-Typen. Durch die vielversprechenden Daten, die auf dem diesjährigen ASCO vorgestellt wurden, wollen wir die Rolle einer Monotherapie besser verstehen. Für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die von einer Monotherapie unter Umständen nicht so sehr profitieren, entwickeln wir Strategien für eine Kombinationstherapie.“
 
Ergebnisse der MASTERKEY-265-Studie: Pembrolizumab in Kombination mit Talimogen laherparepvec (T-VEC) [Abstract #9568]

MASTERKEY-265 ist eine laufende Phase-Ib-Studie, zur Evaluierung der Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Talimogen laherparepvec (T-VEC) bei therapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenen Melanom. Diese Studie erfolgt in Zusammenarbeit von MSD und Amgen. Talimogen laherparepvec (T-VEC) ist eine auf dem Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) basierende onkolytische Immuntherapie zur Behandlung von Melanomläsionen der Haut und Lymphknoten.
 
Die aktuellen Daten von 21 evaluierbaren Patienten zeigen, dass eine Kombination aus Pembrolizumab (200 mg alle zwei Wochen (1)) mit Talimogen laherparepvec (T-VEC) (bis zu 4 ml von 106 PFU(2)/ml, anschließend 108  PFU/ml alle 2 Wochen) eine bestätigte Gesamtansprechrate (ORR, Overall Response Rate) von 57,1% (n = 12/21; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 34-78,2) gemäß den modifizierten Immun-vermittelten Ansprechkriterien (irRC, immune-related response criteria) ergab. Bei 23,8 % (n = 5/21) handelte es sich um ein vollständiges und bei 33,3% (n = 7/21) um ein partielles Ansprechen.
 
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in Kombination mit Talimogen laherparepvec (T-VEC) war konsistent zu bereits veröffentlichten Sicherheitsdaten zur Pembrolizumab- bzw. Talimogen laherparepvec-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Bei sieben Patienten (33%) kam es zu Nebenwirkungen vom Grad 3-4, wie: Anämie, aseptische Meningitis, Autoimmunhepatitis, generalisierter Hautausschlag, Kopfschmerzen, Hyper­glykämie, Hypoglykämie, Hypophosphatämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Muskelspasmen, Makula Ausschlag, Hautausschlag und Pneumonitis. Bei zwei Patienten (10%) kam es zu einer Nebenwirkung, die zu einem dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab führte. Bei keinem Patienten (0%) trat eine Nebenwirkung auf, die zu einem dauerhaften Absetzen von Talimogen laherparepvec (T-VEC) führte. Es wurden keine Dosis-limitierenden Toxizitäten berichtet.
 
Ergebnisse der KEYNOTE-022-Studie: Pembrolizumab in Kombination mit Dabrafenib plus Trametinib [Abstract #3014]

KEYNOTE-022 ist eine laufende Phase-I/II-Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht. Dabrafenib (ein BRAF-Inhibitor) und Trametinib (ein MEK-Inhibitor), ist eine Kombinationstherapie, die zur Behandlung bestimmter Formen des fortgeschrittenen Melanoms eingesetzt wird.
 
Basierend auf ersten Daten von 15 Patienten aus Phase-I, wurde bei der Therapie mit Pembrolizumab (2 mg/kg alle drei Wochen) in Kombination mit Dabrafenib (150 mg zweimal täglich) plus Trametinib (2 mg täglich) bei neun Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet, das in fünf Fällen bestätigt wurde. Bei Patienten mit verfügbaren Läsionsdaten kam es bei 92,3% (n = 12/13) zu einer Reduktion der Tumorgröße.
 
Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei ≥ 10 % der Patienten auf: erhöhte ALT (n = 3), erhöhte AST (n = 3), Pyrexie (n = 3), erhöhte GGT (n = 2) und verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (n = 2). Bei vier Patienten (26,7 %) kam es zu einer Nebenwirkung, die zu einem Therapieabbruch führte. Es traten keine therapieassoziierten Todesfälle auf. In der noch laufenden Phase-II-Studie werden weiterhin die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie (Pembrolizumab mit Dabrafenib plus Trametinib) im Vergleich zu Placebo mit Dabrafenib plus Trametinib evaluiert.
 
Ergebnisse der KEYNOTE-029-Studie: Pembrolizumab in Kombination mit niedrigdosiertem Ipilimumab [Abstract #9506]

KEYNOTE-029 ist eine laufende Phase-I/II-Studie, die die Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab in Kombination mit niedrigdosiertem Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht. Ipilimumab ist ein CTLA-4(3)-Inhibitor, der bei der Melanomtherapie zum Einsatz kommt.
 
Die Ergebnisse von 153 evaluierbaren Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zeigen, dass Pembrolizumab (2 mg/kg alle drei Wochen) in Kombination mit niedrigdosiertem Ipilimumab (1 mg/kg alle drei Wochen in 4 Zyklen) eine ORR von 57% (95%-KI: 49-65) im Rahmen einer unabhängigen, zentralen Überprüfung ergab. Bei 10% handelte es sich um ein vollständiges (n = 15/153) und bei 47% um ein partielles Ansprechen (n = 72/153). Nach 6 Monaten lag das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression Free Survival) bei 70% und die Gesamtüberlebensrate (OS, Overall Survival) bei 93%. Zum Zeitpunkt der Analyse waren das mediane PFS (95%-KI: 12,4-NR(4)) und OS (95%-KI, NR‑NR) noch nicht erreicht; 98 % der Patienten sprachen anhaltend auf die Therapie an. Die mediane Nachbeobachtungsdauer lag bei 10,0 Monaten (Bereich 0,8-14,1).
 
Bei 64 Patienten (42%) kam es zu Nebenwirkungen vom Grad 3-4. Bei 38 Patienten (25%) traten immunvermittelte, unerwünschte Ereignisse vom Grad 3‑4 auf, einschließlich: Colitis, Hepatitis, Hyperthyreose, Hypophysitis, Infusionsreaktionen, Pankreatitis, Pneumonitis, Nephritis, Hautreaktionen und Typ 1 Diabetes mellitus. Bei 16 Patienten (10%) kam es zu Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen von Ipilimumab führten. Bei 11 Patienten (7%) führte eine Nebenwirkung zum Absetzen von Pembrolizumab nach Beendigung oder Abbruch der Ipilimumab-Therapie. Darüber hinaus kam es bei 16 Patienten (10%) zu einer Nebenwirkung, die zum Absetzen von Ipilimumab und Pembrolizumab führte. Von diesen setzte ein Patient Ipilimumab aufgrund einer Colitis und später Pembrolizumab aufgrund erhöhter Lipasewerte ab. Es traten keine therapiebezogenen Todesfälle auf.

(1) Die empfohlene Dosis gemäß Fachinformation beträgt 2 mg/kg KG alle drei Wochen.
(2) PFU = Plaque Forming Units.
(3) CTLA-4 = Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4.
(4) NR = Not Reached.
MSD
 
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