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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. März 2017

Pankreaskarzinom: Tumorbiologie-Verständnis bestimmt künftige Therapiestrategien

Hauptgründe für die schlechte Prognose des Pankreaskarzinoms sind der aggressive Tumortyp, die späte Diagnose, die hohe Rezidivrate nach Chirurgie und die Resistenz gegen konventionelle Therapien. Die Forschung der letzten 10-20 Jahre führte zu einem wesentlich besseren Verständnis der Tumorbiologie, womit sich neue zielgerichtete therapeutische Ansätze bieten, so Prof. Dr. Volker Ellenrieder, Göttingen, auf dem ASCO GI-Symposium.
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Wahrscheinlich entwickelt sich das Pankreaskarzinom ähnlich wie das Kolonkarzinom aus Vorläuferläsionen, z.B. den MCN (mucine zystische Neoplasien) oder IPMN (intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien). Insbesondere spielen die Aktivierung des Onkogens KRAS sowie der Verlust der Tumorsuppressorgene p16, p53 und Smad4 eine Rolle. Dies geht einher mit einer Entzündung und der Bildung fibrösen Gewebes. Laut Ellenrieder dauert es vermutlich 10 Jahre bis zur Entwicklung einer klinisch manifesten Malignität. Bis zur Diagnose vergehen weitere 5-6 Jahre. Es gibt Hinweise darauf, dass einige Tumorzellen v.a. solche mit Stammzellcharakter und Zellen mit Übergang von epithelialen zu mesenchymalen Eigenschaften (EMT – epithelial mesenchymal transition) sehr früh in den Blutkreislauf auswandern – vielleicht sogar noch, bevor ein maligner Tumor klinisch nachweisbar ist.

Charakteristisch für das Pankreaskarzinom ist die sehr geringe Zellularität; die Tumorzellen machen weniger als ein Fünftel der Tumormasse aus. Sie sind umgeben vom Stroma, das von extrazellulärer Matrix, aktivierten Fibroblasten, Myofibroblasten, inflammatorischen Zellen, pankreatischen Sternzellen und Blutgefäßen gebildet wird. Im Wesentlichen gibt es laut Ellenrieder 3 Hauptcharakteristika des Pankraskarzinoms: 1. Hohe genetische Vielfalt. 2. Dynamisches Tumorstroma und 3. Intensiver Dialog zwischen Tumor- und Stromazellen.

Eine integrierte Genomanalyse des Tumorgewebes von 456 Pankreaskarzinompatienten identifizierte 32 wiederholte Mutationen in Genen, die 10 gemeinsame Signalwege haben (1). KRAS war am häufigsten mutiert (92%). Es stellt aber kein geeignetes Target dar, da die GTPase KRAS an vielen intrazellulären Funktionen beteiligt ist. Es gibt eine Vielzahl von Signalwegen und somit viele Möglichkeiten, eine Hemmung von KRAS auf jeder Ebene zu umgehen. Unterschiedliche KRAS-Inhibitoren haben in klinischen Studien beim Pankreaskarzinom keinen Effekt gezeigt.

Neben KRAS ist häufig das DNA-Reparatursystem verändert. 9-10% der Patienten haben Keimbahn- oder somatische BRCA-Mutationen. Bei insgesamt 24% sind Defekte im DNA-Reparatursystem vorhanden (Mutationen in BRCA1/2, PALB2, ATM, CHK1/2). Ein gestörtes DNA-Reparatursystem führt zur Akkumulation genetischer Alterationen (z.B. Verlust von Tumorsuppressorgenen), verstärkter genomischer Instabilität und erhöhter Therapieresistenz. Andererseits korrelieren die instabile Genomstruktur und BRCA-Signatur positiv mit dem Ansprechen auf eine Platin-basierte Therapie. Wird Platin mit einem PARP-Inhibitor kombiniert, dann kommt es zu einem Doppelstrangbruch, der bei Vorliegen einer BRCA-Mutation nicht repariert werden kann und zum Zelltod führt.

Zur Effektivität von PARP-Inhibitoren beim Pankreaskarzinom weist eine Studie von Kaufmann et al. (2) hin, in die auch 23 stark vortherapierte Pankreaskarzinompatienten mit eingeschlossen waren. Bei ihnen konnten mit Platin plus PARP-Inhibitor 20% komplette oder partielle Remissionen erzielt werden. Aktuell laufen 14 Studien mit PARP-Inhibitoren beim Pankreaskarzinom, u.a. eine Phase-III-Studie mit Olaparib (POLO-Studie), die eine Antwort darauf liefern wird, ob Patienten mit Germline (g)BRCA-mutiertem Pankreaskarzinom, deren Krankheit nach Platin-basierter Erstlinientherapie nicht progredient ist, von einer Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor profitieren (3).

Bei 38% der Pankreaskarzinompatienten wurden Mutationen mit einem Einfluss auf die epigenetische Regulation entdeckt. Entweder wiesen sie Gendefekte im Chromatin-modifizierenden SWI/SNF-Komplex oder bei anderen Chromatin-Histon-modifizierenden Enzymen auf. Es gibt 3 Typen Chromatin-modifizierender Enzyme, erklärte Ellinger: 1. „Writers“: Sie markieren Histone über Methylierung oder Acetylierung (z.B. Acetylasen – HATs oder Methyltransferasen – EZH2, MLL), 2. „Erasers“, die diese Marker entfernen (Deacetylasen – HDACs oder Demethylasen – KDM6a) und 3. „Readers“. Sie erkennen Histon-Marker und rekrutieren Transkriptions-kontrollierende Komplexe (Bromodomain-Familie – BRD4).

Epigenetische Ansätze

HDAC-Inhibitoren erwiesen sich als Monotherapie beim Pankreaskarzinom als nicht effektiv. Möglicherweise müssen sie mit Chemo- oder Immuntherapie kombiniert werden, so Ellinger. Die Rolle von EZH2 aus der Gruppe der „Writers“ wird von Ellingers Team in Göttingen an genetisch modifizierten Mausmodellen und humanen Gewebeproben untersucht. EZH2 ist in invasiv wachsenden Pankreastumoren hochreguliert und ein starker Promotor der Tumorgenese. EZH2-Inhibitoren (EPZ-6438, GSK 2816126) wurden inzwischen bei mehreren Tumorentitäten als Monotherapie eingesetzt (4), haben aber insgesamt enttäuscht – mit einer Ausnahme: Die Subgruppe mit einer oder mehreren Mutationen im SWI/SNF (BAF)-Chromatin-remodeling-Komplex hat stark profitiert. 14% aller humanen Pankreaskarzinome besitzen diese Mutationen in mindestens einer Untereinheit in diesem Komplex. Ein interessanter Ansatz, findet Ellenrieder, doch mehr Studien würden benötigt.

Ein weiterer therapeutischer Ansatz ist die Hemmung der epigenetischen „Readers“ – der Bromodomain und extraterminalen Proteine (BET). Von den 4 BET-Proteinen (BRD2, BRD3, BRD4, BRDT) hat BRD4 onkogenes Potential: es erkennt die Acetylierungsregionen in Histon 4 und 3 und rekrutiert dann andere Enzymkomplexe, die u.a. in die Transkription von Onkogenen wie cmyc involviert sind. In Knockout-Mäusen und humanen Xenograft-Modellen konnte durch die kombinierte Hemmung mit BET- und HDAC-Inhibitoren eine starke Reduktion des Tumorwachstums gezeigt werden, die mit dem Überleben korrelierte (5). Das könnte sich in der Therapie des Pankreaskarzinoms als gute Strategie erweisen, so Ellinger.

Die Rolle von TGFbeta und NGATc1

Eine weitere Gruppe von Pankreaskarzinompatienten weist genetische Alterationen in den WNT-, NOTCH- und TGFbeta-Signalwegen auf. In normalen epithelialen Zellen löst TGFbeta ein Signal im Smad-Signalweg aus und führt zur Komplexbildung von SMAD3, SMAD4 und E2F4 im Nukleus, wo sie als Transkriptionsfaktoren fungieren. Beim Pankreaskarzinom gibt es eine genetische Unterbrechung dieses Signalwegs. Mindestens 40% der Patienten haben einen Verlust von SMAD4. In diesem Fall wird aus dem einstigen Tumorsuppressor TGFbeta ein starker Tumorpromotor. TGFbeta aktiviert dann den NFATc1-Signalweg – NFATc1 ist ein onkogener Transkriptionsfaktor. Es konnte anhand analysierten Tumorgewebes von 215 Patienten nachgewiesen werden, dass 70,8% positiv für NFATc1 im Nukleus von Tumorzellen waren (6).

NFATc1 kann mit dem Transkriptionsfaktor STAT3 einen Komplex bilden. In epithelialen Pankreaskarzinomzellen fördert der NFATc1/STAT3-Komplex die KRASG12D-getriebene Karzinogenese. Eine Substanz, die diesen Nukleus-Komplex auseinanderbrechen könnte, wäre wünschenswert. Aber leider gibt es dafür keinen spezifischen Inhibitor. Doch es gibt Napabucasin, einen STAT3-Inhibitor, der bereits bei anderen Tumorentitäten sein Potenzial zeigen konnte, z.B. beim Glioblastom und kolorektalen Karzinom. Eine Phase-Ib-Studie mit Napabucasin in Kombination mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin hat ebenfalls gute Daten geliefert, so dass mit dieser Kombination eine Phase-III-Studie (NCT02993731) bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas durchgeführt wird. Aktuell rekrutiert außerdem eine Phase-Ib-Studie, in der Napabucasin in Kombination mit Standardchemotherapie bei metastasiertem Pankreaskarzinom geprüft wird (NCT02231723).

Basierend auf der Genetik, den Transkriptionsprofilen und in Korrelation mit histopathologischen Veränderungen wird das Pankreaskarzinom in 4 Subgruppen unterteilt (Squamous, Pancreatic Progenitor, Immunogenic, aberrantly differentiated endocrine exocrine (ADEX)). Inwiefern dies für die Therapie relevant sein wird, ist noch nicht klar. Aber es könnte laut Ellinger der erste Schritt in die richtige Richtung sein. Interessanterweise unterscheidet sich der squamöse Subtyp klar von den anderen. Er hat die schlechteste Prognose und ist charakterisiert durch die häufige Inaktivierung von p53 und zusätzlich durch die Veränderung Chromatin-modifizierender Enzyme sowie die Hochregulation und Induktion onkogener Signalwege über EGFR, PDGFR, Myc-Transkriptionsfaktor und MET-Signalweg. Dieser Tumor bietet Targets, die möglicherweise gezielt angegangen werden können. Für zukünftige Strategien sehr wichtig ist die Erkenntnis, dass ein gleichzeitiger Verlust von p53, p16/p19 und Smad4 häufig zu einer beschleunigten Entwicklung des Pankreaskarzinoms führt.

Die Genetik des Tumors bestimmt aber nicht nur die Funktion und die Vulnerabilität der Tumorzellen, sondern kontrolliert und bestimmt auch die Reaktion der Krebszellen auf extrazelluläre Stimuli und das Feedback zum Tumor-Microenvironment.

Eine molekular zielgerichtete Therapie, die in einer klinischen Studie bereits erfolgreich war, ist die gezielte Hemmung der Hyaluronsäure (HA), die in 40-50% der Pankreastumoren akkumuliert ist. Tumoren mit hohem HA-Level entwickeln einen hohen interstitiellen Druck und bauen so eine Barriere gegen Chemotherapeutika auf. Pegylierte Hyaluronidase kann den interstitiellen Druck reduzieren und die Verfügbarkeit von Gemcitabin im Tumor erhöhen. In der Phase-II-Studie HALO 202 (NCT01839487) konnte mit der Kombination aus pegylierter Hyaluronidase mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin bei Patienten mit hohem HA-Level ein besseres progressionsfreies Überleben erzielt werden. Basierend auf diesen Daten wird Biomarker-getrieben die Phase-III-Studie HALO 301 durchgeführt (NCT02715804).

Interessant ist laut Ellinger auch die „Vitamin- D-Story“: Sherman et al. (7) entdeckten, dass ruhende pankreatische Sternzellen (PSC) eine hohe Anzahl an Vitamin-D-Rezeptoren besitzen. Vitamin D fungiert als Transkriptions- Regulator. Werden PSC aktiviert, wird Vitamin D schnell zerstört. Die aktivierten PSC produzieren extrazelluläre Matrix, was zu Inflammation und Fibrose führt. Wurden Mäuse mit dem Vitamin-D-Rezeptor-Liganden Calcipotriol behandelt, gelang es, die PSC zu deaktivieren und Inflammation und Fibrose deutlich zu hemmen. Der Tumor schrumpfte, die Konzentration an intratumoralem Gemcitabin stieg und das Überleben der Tiere wurde verlängert.

Ellinger: „Wir müssen jetzt unser Wissen in eine bessere Therapiestrategie umsetzen durch eine bessere molekulare Stratifikation, um zusätzliche Ansatzpunkte zu finden. Wichtig sind Biomarker-getriebene klinische Studien. Die Zeit klinischer Studien mit nichtselektierten Patienten ist vorbei. Eine erfolgreiche Therapie beinhaltet möglicherweise mehr als eine Monotherapie, vielmehr ein multimodales Targeting. Der schwierigste Part in nächster Zeit wird sein, die besten Kombinationen und Sequenzen herauszufinden.“

as


 
Keynote Lecture „The Promise of Biology in Advancing Early Diagnosis and Therapy Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract“, 20.01.2017, Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco
Literatur:
(1) Bailey P et al. Nature 2016.
(2) Kaufman B et al. J Clin Oncol 33:244-250, 2015.
(3) Kindler HL et al. ASCO 2015, Abstr. #TPS4149.
(4) Kim KH et al. Nature Med 2016; 22:128-34.
(5) Mazur PK et al. Nature Med 2015; 21:1163-71.
(6) Baumgart S et al. Cancer Discovery 2014
(7) Sherman MH et al. Cell 2014; 159(1):80-93.
 
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