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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Juli 2016

Melanom: Duale Blockade mit Vemurafenib und Cobimetinib – aktuelle Langzeitergebnisse und praxisrelevante Tipps

Die Kombinationstherapie aus dem BRAF-Inhibitor Vermurafenib (Zelboraf®) und dem MEK-Inhibitor Cobimetinib (Cotellic®) ist seit Ende 2015 zur Therapie des BRAFV600-mutierten fortgeschrittenen Melanoms zugelassen. PD Dr. Ulrike Leiter-Stöppke, Tübingen, zufolge belegen die aktuellen Ergebnisse der 3-jährigen Extensionsphase der BRIM7-Studie die gute Langzeitwirksamkeit dieser Kombination. Die Referentin gab einen Überblick über die relevanten Nebenwirkungen, die unter der Therapie auftreten können und praxisrelevante Tipps, wie diese im klinischen Alltag gut zu handhaben sind.
Die Phase Ib-Studie BRIM7 untersuchte, ob eine kombinierte MEK- und BRAF-Inhibition mit Vemurafenib und Cobimetinib eine Resistenzbildung verhindern oder verzögern kann. Eingeschlossen waren 131 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem BRAFV600-mutierten Melanom, darunter waren sowohl BRAF-Inhibitor-unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter Vemurafenib progredient waren.

Nach der aktuellen Analyse, die auf der diesjährigen ASCO-Jahrestagung vorgestellt wurde, waren nach drei Jahren noch mehr als ein Drittel (37,2%) der BRAF-Inhibitor-naiven (BRAFi-naive) Patienten am Leben. Ihre mediane Überlebenszeit lag bei 31,2 Monaten. 87% der BRAFi-naiven Patienten (n=63) zeigten ein Ansprechen auf die Kombination, 19% erreichten eine komplette Remission (CR). Die Ansprechrate bei den Vemurafenib-progredienten Patienten betrug noch 15,2%, doch immerhin konnte bei 42,4% eine Stabilisierung der Erkrankung mit der dualen Therapie erzielt werden, bemerkte Leiter-Stöppke.

Die Langzeitergebnisse der BRIM7 bestätigen damit die Ergebnisse der Zulassungsstudie coBRIM, in der durch die Kombinationstherapie gegenüber der Vemurafenib-Monotherapie das progressionsfreie Überleben (PFS 12,3 vs. 7,2 Monate; HR 0,58) als auch das Gesamtüberleben von 17,4 auf 22,3 Monate signifikant verbessert werden konnte (HR 0,70; p=0,005).
 
Therapiemanagement

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥20% der Patienten) unter Kombinationstherapie mit BRAF- und MEK-Inhibitor in der coBRIM-Studie waren: gastrointestinaler Art (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen), dermatologisch (Exanthem, Photosensitivität, Hyperkeratose), erhöhte Laborwerte (CK1, ALT, AST) sowie Arthralgie, Fatigue und Fieber. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen von Grad ≥3 trat in den ersten 4 Behandlungswochen auf und sie heilten rasch ab, berichtete Leiter-Stöppke. Die meisten Nebenwirkungen ließen sich in coBRIM mittels Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion beherrschen. Ein Abbruch der Kombinationstherapie war in 13% der Fälle notwendig. Diarrhoen jeglicher Schweregrade waren unter der Kombination etwa 2x häufiger aufgetreten, üblicherweise im ersten Zyklus. Sie erforderten jedoch keine Therapieabbrüche, auch selten eine Dosisanpassung. Hauptsächlich konnten sie mit Loperamid gut beherrscht werden.

Die Inzidenz von Rash war in beiden Kohorten ähnlich hoch (16% ≥Grad 3). Dieser trat ebenfalls früh während der Behandlung auf und war binnen drei Monaten vom ersten Auftreten meist wieder abgeklungen. Rash wurde am häufigsten durch Dosisanpassung behandelt, ein Therapieabbruch deswegen war nur in etwa 3% der Fälle notwendig.

Zum Management der Photosensibilität sollte den Patienten vor Behandlungsbeginn geraten werden, übermäßige Sonnenexposition zu vermeiden und dies während und für mindestens 5 Tage nach Unterbrechung bzw. Beendigung der Behandlung. Zu empfehlen ist ein textiler Sonnenschutz, Breitspektrum-Sonnencreme, die vor UV-A- und UV-B-Strahlen schützt (mind. LSF > 30) sowie Lippenpflege. Patienten sollten außerdem darauf hingewiesen werden, dass UV-A-Strahlen Glas durchdringen kann und somit kein Schutz vor UV-A-Strahlen hinter Glas besteht – z.B. beim Autofahren. Bei längerfristigem Lichtschutz ist ggf. Calcium- und Vitamin-D-Substitution zu empfehlen.

Das häufigste unerwünschte Ereignis vom Grad 4 (4%) unter der Kombination Vermurafenib/Cobimetinib war eine Erhöhung der Kreatinkinase (CK). Es gab jedoch keine Anzeichen für ein vermehrtes Auftreten muskulärer, renaler oder kardialer Schädigungen. In beiden Kohorten wurde jeweils ein Fall von Rhabdomyolyse beschrieben. In beiden Fällen ist diese im Verlauf abgeklungen, so dass die Studienmedikation weiter gegeben werden konnte. Diese Nebenwirkung tritt normalerweise innerhalb des ersten Zyklus auf und ist meist innerhalb eines Monats nach Anstieg abgeklungen. Ein Abbruch wird nur bei symptomatischer und klinisch relevanter CK-Erhöhung empfohlen. In coBRIM war dies sehr selten erforderlich, ebenfalls war eine Therapieanpassung bzw. -unterbrechung – meist von Cobimetinib – selten notwendig. Bei asymptomatischen CK-Erhöhungen sind keine Dosisanpassung oder Pausierungen von Vemurafenib und Cobimetinib notwendig.

Leberwerterhöhungen (hauptsächlich ALT und AST) treten ebenfalls häufiger mit der Kombination auf, überwiegend zu Beginn der Therapie und sind meist innerhalb von 3 Monaten abgeklungen. In coBRIM kam es nur in 3% zum Therapieabbruch aufgrund Leberwerterhöhungen, eine Dosisreduktion wurde bei 1% der Patienten durchgeführt, eine Therapieunterbrechung bei 4%.

Eine wichtige MEK-Inhibitor-assoziierte ophthalmologische Nebenwirkung ist die seröse Retinopathie, die unter Cobimetinib sehr häufig (≥1/10) auftritt. Im Kombinationsarm der coBRIM-Studie wurde sie bei 24% der Patienten berichtet. Meist war sie von Grad 1 oder 2, Schweregrade 3 und 4 waren selten (n=7) und sie waren abgeklungen zum Zeitpunkt des Stichtages. Die seröse Retinopathie tritt in der Regel im ersten Behandlungszyklus auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten beträgt einen Monat. Leiter-Stöppke empfahl die routinemäßige Überwachung von Patienten, die wegen ophthalmologischer Symptome behandelt werden. Topische und systemische NSARs können erwogen werden, ebenso eine Dosisanpassung des MEK-Inhibitors.

Kardiale Nebenwirkungen wie verringerte Ejektionsfraktion und QT-Intervall-Verlängerung sind insgesamt seltene Ereignisse und in coBRIM waren keine Grad-4-Ereignisse aufgetreten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4 Monate (1-7). Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion sollte vor Therapiebeginn der Ausgangswert gemessen werden sowie nach einem Monat Therapie und danach mindestens alle 3 Monate bzw. je nach klinischer Indikation. Bei Therapieunterbrechung bzw. Dosisanpassung soll nach 2, 4, 10 und 16 Wochen eine Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durchgeführt werden und danach, wie klinisch angezeigt. Eine Abnahme der LVEF lässt sich durch Therapieunterbrechung, Dosisanpassung oder Therapieabbruch verbessern.

Alle praxisrelevanten Informationen zur Kombinationstherapie finden behandelnde Ärzte im digitalen Therapieleitfaden: www.cotellic-leitfaden.de.
AS
FOBI-Mittagsseminar: Erfahrungen mit zielgerichteten Therapien bei fortgeschrittenem Hautkrebs – Cotellic®, 26.7.2016, Roche, München.
 
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