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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. April 2015

MDS: Verbesserte Lebensqualität und Verlängerung des Gesamtüberlebens durch den Eisenchelator Deferasirox

Deferasirox kann bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) die Hämatopoese verbessern und das Risiko der Transformation zur akuten myeloischen Leukämie (AML) senken. Deferasirox ist ein oral einzunehmender Eisenchelator, der über 24 Stunden wirksam ist (1). Eine kontinuierliche Eisenchelation bei MDS Patienten kann zu einer Reduktion von Transfusionen führen, was mit einer verbesserten Lebensqualität der Patienten einhergehen kann (3). Ebenso kann das Gesamtüberleben von Patienten mit MDS durch die Gabe von Deferasirox verbessert werden. Jüngst präsentierte Daten zeigten, dass eine Eisenchelat-Therapie über 5 Jahre das klinische Outcome von Patienten mit MDS positiv beeinflusst (2). Bei Patienten mit Thalassämie verbesserte sich über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren die Herzfunktion. Zudem konnte eine kardiale Eisenüberladung signifikant reduziert werden (4), was das Überleben positiv beeinflusst. Die Wirksamkeit von Deferasirox bei transfusionsbedingter Eisenüberladung konnte damit zum wiederholten Male bestätigt werden (5,6,7,8).

 

 

Hepcidin – Entscheidender Regulator des Eisenstoffwechsels

Störungen des Eisengleichgewichts führen entweder zu einem Eisenmagel oder einer Eisenüberladung. Während Eisenmangel zu vermindertem Sauerstofftransport führt und so den Gesamtstoffwechsel und das Zellwachstum vermindert, führt eine Eisenüberladung zu Zell- und Gewebeschäden ausgelöst durch den sogenannten oxidativen Stress. Um das zu verhindern, erfolgt die Regulation der körpereigenen Eisenhomöostase auf zwei Ebenen: Zum einen reguliert jede Zelle ihre Eisenaufnahme autonom. Zum anderen wird die systemische Eisenaufnahme und -freisetzung durch Hepcidin reguliert. Hepcidin ist ein Peptid, welches in der Leber gebildet wird. Es bindet an seinen Rezeptor, das Ferroportin und verhindert so den Eisenexport aus Zellen. Bei einer hohen Eisenkonzentration im Serum oder als Folge einer Entzündung oder Infektion wird es vermehrt gebildet. Das empfindliche System der Hepcidin-Synthese wird direkt beeinflusst bei Erkrankungen, die mit einem Eisenmangel oder einer 2/5 Eisenüberladung einhergehen, so Prof. Martina Muckenthaler, Universität Heidelberg. So liegt bei Hereditären Hämochromatosen eine unzureichend niedrige Hepcidin-Expression vor. Auch bei Krankheiten, die mit Hypoxie oder einer gesteigerten Erythropoese verbunden sind (Thalassämien oder MDS), ist die Hepcidin-Expression vermindert. Als Folge dessen reichert sich Eisen in Geweben, wie der Leber oder dem Herz an und führt zur sogenannten sekundären Hämochromatose. Im Falle einer Infektion oder Entzündung führt ein erhöhter Zytokin-Spiegel dazu, dass vermehrt Hepcidin freigesetzt und so die Serumeisenkonzentration gesenkt wird. Diese sehr häufige Form der Anämie chronischer Erkrankungen ist einer der bedeutendsten Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems.
 
Folgen einer Eisenüberladung

In den aktuellen Leitlinien wird die sekundäre Eisenüberladung bei pädiatrischen Patienten als eine potenzielle, lebensbedrohliche Folge wiederholter Bluttransfusionen bei Patienten mit Anämie definiert (9). Auch polytransfundierte Patienten mit einer Anämie anderen Ursprungs besitzen ein erhöhtes Risiko, eine Eisenüberladung zu entwickeln. Gerade MDS-Patienten stehen dabei im Fokus, denn durch die Beeinträchtigung der Erythropoese entwickeln sie im Laufe der Erkrankung eine Anämie und benötigen daher regelmäßig Bluttransfusionen.
Wie wichtig eine gute Eisenhomöostase ist, erläuterte Prof. Norbert Gattermann, Universitätsklinikum Düsseldorf. Einerseits ist Eisen für wichtige Prozesse im Körper (u.a. Sauerstofftransport und -austausch, DNA-Synthese und -Reparatur, Zellwachstum) erforderlich. Fehlt Eisen, finden diese Prozesse eventuell nur vermindert statt. Andererseits kann Eisen auch toxisch sein: Bei einer Eisenüberladung kann der Körper das ungebundene, überschüssige Eisen nicht aktiv ausscheiden. Durch das überschüssige nicht-Transferrin gebundene Eisen im Plasma können vermehrt freie Sauerstoffradikale (ROS) entstehen, die u.a. zu DNA-Schäden und Proteindenaturierung führen. Ebenso kann die Ablagerung von Eisen in Organen wie der Leber, dem Herzen, den endokrinen Organen und dem Knochenmark zur Schädigung des jeweiligen Organs führen (1,9,10).
Bei MDS-Patienten und Thalassämie-Patienten tragen wiederholte Transfusionsbehandlungen maßgeblich zu einer Eisenüberladung bei. Bereits die Gabe von ≥ 20 Erythrozytenkonzentrat (EK)-Einheiten oder der Anstieg des Serumferritinwertes auf ≥ 1000 ng/ml kann zu einer deutlichen Eisenüberladung führen (9). "Daher muss eine Eisenchelation erfolgen, wenn die Untersuchungsergebnisse dies indizieren", betonte Prof. Holger Cario, Universitätsklinikum Ulm. Dabei sei auf den Ferritin-Spiegel, die Anzahl der Transfusionen und die Lebereisenkonzentration (> 4,5 mg/g TG) zu achten. Mit jeder Transfusion werden pro 2 EKs ca. 500 mg Eisen zugeführt. Die so induzierten sekundären Eisenüberladungen sind potenziell lebensbedrohlich (9).

Einfache Eisenchelation: Patienten profitieren von Deferasirox

Bei Patienten, die aufgrund angeborener Anämien transfusionspflichtig sind, wird in der Regel in einem Alter zwischen 2 bis 4 Jahren mit der Eisenchelationstherapie begonnen (9). Deferasirox (Exjade®) kann zur Therapie der transfusionsbedingten Eisenüberladung sowohl bei Thalassämie als auch bei anderen Anämien eingesetzt werden. Die prospektive, multizentrische EPICA-Studie, die bisher größte Studie zur transfusionsbedingten Eisenüberladung, belegt die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Deferasirox bei polytransfundierten Patienten (n=1.744), darunter 341 MDS-Patienten (5). Nach einem Jahr Deferasirox-Therapie sank das mediane Serumferritin bei den MDS-Patienten signifikant um 253 ng/ml (p=0,0019)(5). Bei Betroffenen, die Deferasirox über einen Zeitraum von 12 Monaten kontinuierlich erhielten (n=175), verringerte sich das mediane Serumferritin signifikant um 606 ng/ml (5). Die Reduktion des Serumferritins war abhängig von der Dauer der Therapie - je länger diese andauerte, desto geringer war der Serumferritinspiegel (5).
Eine Langzeitstudie bei ß-Thalassämie-Patienten zeigte (4), dass durch die Gabe von Deferasirox kardiales Eisen signifikant reduziert und die Herzfunktion verbessert werden kann. Bei polytransfundierten Patienten mit β-Thalassämie reichert sich Eisen im Myokard an. Dies erhöht das Risiko für kardiale Komplikationen. Bei 23 transfusionsabhängigen β-Thalassämie-Patienten wurde die myokardiale und hepatische Eisenablagerung mittels kardiovaskulärer T2*-Magnetresonanz (CMR)-Technik zu Studienbeginn sowie nach 2,5 und 5 Jahren quantitativ erfasst. Während der 5-jährigen Beobachtungszeit erhielten die Patienten täglich Deferasirox (Ø 25,3 mg/kg Körpergewicht). Der kardiale Eisengehalt nahm unter der Chelat-Therapie im Vergleich zu Studienbeginn signifikant ab (p=0,0001). Gleichzeitig verbesserte sich die Herzfunktion. 6 der insgesamt 23 Patienten hatten zu Studienbeginn eine kardiale Eisenüberladung (T2* < 20 ms). Nach 5 Jahren normalisierte sich das myokardiale T2* bei jedem dieser Patienten. Bei den übrigen 17 Patienten, die in der Baseline einen normalen kardialen Eisengehalt (T2* > 20 ms) aufwiesen, wurde unter der Behandlung mit Deferasirox eine Eisenablagerung im Herzen verhindert. Davon profitieren langfristig auch junge transfusions- und chelationspflichtige Patienten, da mit einer Deferasirox-Therapie kardiale Risiken reduziert werden können (4).

Deferasirox wird täglich als Suspension eingenommen und ermöglicht eine effektive Eisenchelation über 24 Stunden (1). Wobei insbesondere die orale Anwendung ein Vorteil für Patienten ist (11). So kann sichergestellt werden, dass die Eisenchelation kontinuierlich erfolgt, was wiederum die Prognose der Patienten verbessert. Zudem kann ein effektives Dosis- und kontinuierliches Therapiemanagement zu einer Verbesserung der Hämatopoese führen (6). Dies kann zu einer Reduktion des Transfusionsbedarfs und damit zu einer gesteigerten Lebensqualität führen (3).
Die Initialdosis von Deferasirox ist 20 mg/kg Körpergewicht (1). Die tägliche Maximaldosis liegt bei 40 mg/kg Körpergewicht (1). Besonders gut verträglich ist der orale Eisenchelator, wenn die Tabletten in stillem Wasser, für Kinder auch in Saft, gelöst und am Abend vor dem Schlafengehen eingenommen werden (1). Die Behandlung ist in der Regel gut verträglich (12). Zu Therapiebeginn ist es sinnvoll, die Patienten darauf hinzuweisen, dass vorübergehend gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe auftreten können, die sich aber unter fortdauernder Behandlung meistens zurückbilden (5). Die Tageshöchstdosis richtet sich nach dem Transfusionsbedarf und dem Therapieziel - Stabilisierung der Eisenkonzentration oder Reduktion des Körpereisens (1). Um das Ausmaß der Eisenüberladung zu ermitteln, sollten einmal im Monat die Serumferritin-Werte bestimmt werden (1).

AEPIC: Evaluation of Patients’ Iron Chelation with Exjade®

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Exjade® (Stand November 2014).
(2) Lyons RM et al.: Relationship between chelation and clinical outcomes in lower-risk patients with myelodysplastic syndrome (MDS): Registry analysis at 5 years. 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), San Francisco, USA, 6.-9. December 2014; Abst. 1350.
(3) Angelucci E et al.: Deferasirox for transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes: Safety, efficacy and beyond (GIMEMA MDS0306 trial). Eur J Haematol 3. March 2014; (Epub ahead of print, DOI: 10.1111/ejh.12300).
(4) Cassinerio E et al.: 5-years follow-up in deferasirox treatment: improvement of cardiac and hepatic iron overload and amelioration in cardiac function in thalassemia major patients. 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH), San Francisco, USA, 6.-9. December 2014; Abst. 2693.
(5) Cappellini MD et al.: Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematol 2010; 95:557-566.
(6) Gattermann N et al.: Hematologic responses to deferasirox therapy in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes. Haematol 2012; 97(9):1364-1371.
(7) List AF et al.: Deferasirox reduces serum ferritin and labile plasma iron in RBC transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol 2012; 30(17):2134-2139.
(8) Nolte F et al.: Results from a 1-year, open-label, single arm, multi-center trial evaluating the efficacy and 5/5 safety of oral Deferasirox in patients diagnosed with low and int-1 risk myelodysplastic syndrome (MDS) and transfusion-dependent iron overload. Ann Hematol 2013; 92:191-198.
(9) Cario H et al.: Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der sekundären Eisenüberladung bei Patienten mit angeborenen Anämien. Klin Pädiat 2010; 222:399-406.
(10) Gattermann N and Rachmilewitz EA: Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol 2011; 90(1):1-10.
(11) Sheth S: Iron chelation: an update. Curr Opin Hematol. May 2014; 21(3):179-85. DOI:
10.1097/MOH.0000000000000031.
(12) Schumann C et al.: Efficacy and safety of deferasirox in routine clinical management of transfusiondependent: DGHO Jahrestagung Hamburg, 10.-14. Oktober 2014.

Quelle: Novartis
 
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