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02. November 2015

ECC 2015: Tumorspezifische Therapien ermöglichen Fortschritte bei verschiedenen Formen von Lungenkrebs/ Stellenwert von Afatinib und Nintedanib

Wegen seiner Heterogenität gilt Lungenkrebs als schwer behandelbar. Dennoch wird inzwischen immer deutlicher, dass zielgerichtete Therapien hier adäquat ansetzen können. Beim European Cancer Congress (ECC) in Wien, Österreich, zeigte sich, dass die etablierte Erstlinientherapie mit Afatinib (GIOTRIF®) beim NSCLC mit EGFR-Mutation offenbar auch Potenzial für die Behandlung des Plattenepithelkarzinoms nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie hat, und zwar unabhängig vom Mutationsstatus dieser Patientenpopulation. Darüber hinaus stützt eine neue Analyse zum Tumorwachstum im zeitlichen Verlauf die Wirksamkeit von Nintedanib (Vargatef®) plus Docetaxel in der Zweitlinientherapie des NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie. In der Zweitlinientherapie sind sowohl die Verlängerung des Gesamtüberlebens (40%) als auch der Erhalt der Lebensqualität (36%) gleichermaßen von Bedeutung, wie eine beim ECC vorgestellte Umfrage unter behandelnden Ärzten nahelegt.
 

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Afatinib etablierte Therapieoption in der Erstlinie bei NSCLC mit EGFR-Mutation
 
Der irreversible ErbB-Family-Blocker Afatinib ist ein etablierter Standard in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC mit EGFR-Mutation. Dies beruht auf Daten der LUX-Lung 3-Studie (n=345), in der eine signifikante Überlegenheit von Afatinib beim progressionsfreien Überleben (PFS, primärer Endpunkt), der Symptomkontrolle und der Lebensqualität gegenüber Cisplatin/Pemetrexed nachgewiesen wurde. Zudem zeigte sich in einer präspezifizierten Subgruppenanalyse von LUX-Lung 3 bei Patienten mit Del19 unter Afatinib eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS, sekundärer Endpunkt) um mehr als ein Jahr gegenüber Cisplatin/Pemetrexed (33,3 vs. 21,1 Monate; p=0,0015). Der beobachtete OS-Vorteil könnte ein Alleinstellungsmerkmal von Afatinib sein. Eine Metaanalyse von sechs Studien mit den ebenfalls in der Erstlinie zugelassenen reversiblen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (EGFR-TKI) Gefitinib und Erlotinib ergab weder bei Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen (Del19/L858R) (25,8 vs. 26,0 Monate; HR: 1,01, p=0,84; n=1231) noch in der Subgruppe der Patienten mit Del19-Mutation (HR: 0,96 (0,79-1,16), p=0,64; n=682) einen signifikanten OS-Vorteil vs. Chemotherapie.
                                                                                                     
Neue Daten zur Wirksamkeit beim Plattenepithelkarzinom nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie
 
Möglicherweise spielt der spezifische Wirkmechanismus von Afatinib eine wichtige Rolle beim vorbehandelten Plattenepithelkarzinom der Lunge. Bei Afatinib werden nicht nur der EGFR, sondern auch die Rezeptor-Tyrosinkinasen HER2 (ErbB2), ErbB3 (indirekt) und ErbB4 adressiert. Eine Wirksamkeit beim Plattenepithelkarzinom zeigten neue Daten der Phase-III-Studie LUX-Lung 8, die beim ASCO und ECC präsentiert wurden. Die Studie verglich Afatinib und Erlotinib bei vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom der Lunge (SCC) nach Versagen einer Erstlinien-Chemotherapie. Bereits in der ersten Auswertung hatte sich unter Afatinib-Therapie ein signifikanter Vorteil bezüglich des PFS (primärer Endpunkt: 2,6 vs. 1,9 Monate; HR=0,81; p=0,010) und des OS (sekundärer Endpunkt: 7,9 vs. 6,8 Monate; HR=0,81; p=0,007) im direkten Vergleich mit Erlotinib gezeigt. Sowohl das Progressionsrisiko als auch das Sterberisiko konnten mit Afatinib vs. Erlotinib jeweils signifikant um 19% gesenkt werden. Wie die neue, beim ECC vorgestellte LUX-Lung 8-Subanalyse zeigte, war dieser Vorteil unabhängig von genetischen Veränderungen des EGFR.

Darüber hinaus profitierten die mit Afatinib behandelten Patienten von einer signifikanten Verbesserung krankheitsspezifischer Symptome wie Husten und Atemnot sowie der Lebensqualität im Vergleich zu Erlotinib. Die Rate an Nebenwirkungen ≥ Grad 3 war vergleichbar (51,1% vs. 57,5%). Diarrhoe und Stomatitis von Grad 3 traten unter Afatinib häufiger auf (Diarrhoe: 10% vs. 2%, Stomatitis: 4% vs. 0%), Rash/Akne von Grad 3 dagegen häufiger im Erlotinib-Arm (10% vs. 6%). Damit zeigt die aktuelle Datenlage das Potenzial des irreversiblen ErbB-Family-Blockers Afatinib bei verschiedenen Formen des Lungenkarzinoms. Afatinib könnte künftig möglicherweise auch eine Rolle bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem SCC in der Zweitlinie unabhängig vom EGFR-Mutationsstatus spielen.
 
Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Zweitlinie –ein realistisches Therapieziel
 
Vor etwa einem Jahr wurde Nintedanib (Vargatef®) in Kombination mit Docetaxel für die Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie zugelassen. In diesem Therapiefeld gab es zuvor über fast zehn Jahre einen Stillstand des Fortschritts, was sich auch in den Ergebnissen einer europaweiten, erstmals beim ECC vorgestellten Umfrage, widerspiegelt. In dieser Umfrage wurden 500 Ärzte zum Management von Adenokarzinom-Patienten in fortgeschrittenem Stadium nach Erstlinien-Chemotherapie befragt. Fast ein Drittel der Befragten gab an, die Lebensqualität bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand sei ein ebenso wichtiges Behandlungsziel wie die Verlängerung des Überlebens. Für 40% der Ärzte hatte eine Lebensverlängerung höchste Priorität, was damit einhergeht, dass bisher keine Option zur Verfügung stand, die das Überleben verlängern kann ohne eine zusätzliche Belastung der Lebensqualität. Als wichtigstes Kriterium für die Auswahl eines Medikaments nannten 36% der Ärzte die Verlängerung des OS. Für 27% der Behandler war die Verlängerung des PFS die wichtigste Wirkung, während für 27% der Erhalt der Lebensqualität leitend für die Therapieentscheidung war.
 
ECC bestätigt Effektivität von Nintedanib beim fortgeschrittenen Adenokarzinom
 
Ebenfalls beim ECC vorgestellte Ergebnisse unterstreichen die Wirksamkeit von Nintedanib (Vargatef®) plus Docetaxel in der Zweitlinientherapie des nicht-kleinzelligen Adenokarzinoms der Lunge. Die Kombination mit dem 3-fach zielgerichteten Angiokinase-Hemmer wurde aufgrund von Ergebnissen der Phase-III-Studie LUME-Lung 1 (n=1.314) zugelassen. Im Vergleich mit Docetaxel wurde beim primären Endpunkt PFS nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie unabhängig von der Histologie eine signifikante Verlängerung erzielt (3,4 vs. 2,7 Monate; p=0,0019). Insbesondere führte die Kombination von Nintedanib mit Docetaxel in der präspezifizierten Subgruppe der Adenokarzinom-Patienten zu einer signifikanten Verlängerung des OS (sekundärer Hauptendpunkt) von 10,3 auf 12,6 Monate (HR=0,83; p=0,0359). Die Lebensqualität blieb dabei vergleichbar zur Monotherapie mit Docetaxel. Die Häufigkeit des Auftretens klassenspezifischer Nebenwirkungen, wie sie für antiangiogene Therapien bekannt sind (Hypertonie, Blutungen oder Thrombosen), war insbesondere bei Patienten mit Adenokarzinom zwischen beiden Studienarmen vergleichbar.

Eine zusätzliche Analyse der LUME-Lung 1-Studie (n=658) konnte nun auch einen signifikanten Vorteil bezüglich des Tumorwachstums zeigen. So profitierten Adenokarzinom-Patienten unter der Nintedanib-haltigen Kombination von einer bis zu 4-monatigen Stabilisierung der Tumorlast. Von der zusätzlichen Nintedanib-Gabe profitierten diejenigen Adenokarzinom-Patienten am stärksten, die innerhalb von 9 Monaten einen Progress hatten oder unter einer Erstlinientherapie refraktär waren.
„Die Stabilisierung der Tumorlast bei Adenokarzinom-Patienten, die mit Nintedanib plus Docetaxel behandelt wurden, ist sehr ermutigend“, sagte PD Dr. Martin Reck, Grosshansdorf. Besonders positiv sei der zusätzliche Nutzen für jene Patienten zu sehen, die unter Erstlinientherapie schnell progredient waren, da diese oft die schlechteste Prognose hätten. Die Tumorlast korreliere meist gut mit dem klinischen Verlauf und sei daher ein relevanter Messparameter für die Bewertung einer Therapie. „Die neuen Daten tragen zur Erweiterung unseres Kenntnisstandes bei. Sie unterstreichen erneut die Wirksamkeit von Nintedanib bei dieser schwer zu behandelnden Krebserkrankung. Für die Kombination von Nintedanib plus Docetaxel wurde bereits eine Verlängerung des Gesamtüberlebens um mehr als ein Jahr gezeigt“, so Reck.

Boehringer Ingelheim
 
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