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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Oktober 2016

Klinische Forschung bei Novartis

In der Onkologie laufen vielfältige klinische Forschungsaktivitäten zu zielgerichteten und immunonkologischen Therapieansätzen, v.a. zu Mammakarzinom und zu hämatologischen Erkrankungen wie Chronische Myeloische Leukämie und Myelofibrose (1-4).  Aktuell nehmen deutschlandweit über 19.000 Menschen an klinischen Studienprogrammen von Novartis Oncology teil (2). Wie Dr. Ulrike Haus, Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf einer Presseveranstaltung im Rahmen des DÖSGHO[A]-Kongresses berichtete, umfasst das onkologische Studienprogramm 75 interventionelle Studien in Deutschland (2). Mehr als 25 Substanzen befinden sich weltweit in der klinischen Entwicklung. Mit diesen Zahlen steht Novartis in Bezug auf klinische Forschung an der Spitze der pharmazeutischen Unternehmen in Deutschland (1,2). Forschungsschwerpunkte sind u.a. die Indikationen Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC[B]), malignes Melanom, gastrointestinale Tumoren, Chronische Myeloische Leukämie (CML) und Lymphome (2). Auf der Presseveranstaltung in Leipzig berichteten wissenschaftliche Mitarbeiter von Novartis zu Schwerpunkten aus den klinischen Forschungsaktivitäten in der Onkologie, darunter klinische Studien in Deutschland, die sich aktuell in der Rekrutierungsphase befinden.
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PD-1[C]-Inhibition: Innovativer Therapieansatz in der Immunonkologie

Wie Dr. Konstantin Articus, Novartis Pharma GmbH, erläuterte, forscht das Unternehmen sowohl in der Immunonkologie als auch in zielgerichteten Therapien sehr aktiv nach Substanzen mit neuen Wirkmechanismen. So laufen in beiden Bereichen zahlreiche Phase-I-Studien an Universitätskliniken in ganz Deutschland. Ein Beispiel ist die immunonkologische Phase-I/II-Studie CPDR001X2101. Untersucht wird die Wirksamkeit und Sicherheit des PD-1-Antikörpers PDR001 bei verschiedenen soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium, darunter NSCLC, malignes Melanom, Mammakarzinom (triple-negativ) und anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (5,6). Die Wirkung von PDR001 beruht unter anderem auf der Blockade intrazellulärer Checkpoints in T-Zellen, die normalerweise die Aktivität der Zelle unterdrücken; dies kann zu einer gesteigerten Identifizierung und Zerstörung von Krebszellen führen. Aktuell werden für diese Studie mit Zentren in Ulm und Jena insbesondere Patienten mit einem anaplastischen Schilddrüsenkarzinom gesucht (2).

In der Phase-I/II-Studie CFGF401X2101 wird ein Wirkansatz mit der niedrigmolekularen Verbindung („small molecule“) FGF491 untersucht, um den FGF19-FGFR4-Signalweg[D] als Schlüsselfaktor gezielt zu beeinflussen (2). Hier suchen die Studienzentren in Heidelberg und Würzburg noch Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (2).

Ribociclib: Neuartige Therapieoption beim Mammakarzinom

Das Unternehmen Novartis ist seit mehr als 30 Jahren in der Entwicklung von Brustkrebs-Medikamenten aktiv, so Dr. Jörg Schubert, Novartis Pharma GmbH. Entsprechend existiere eine vielversprechende Pipeline von Substanzen mit neuartigen Wirkmechanismen. Einer der in der klinischen Prüfung am weitesten fortgeschrittenen Wirkstoffe ist der Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitor (CDKi[E]) Ribociclib. Dieser Vertreter einer Medikamentenklasse zeigte Aktivität gegenüber CDK4/6-abhängigen Tumoren (7). CDK4/6-Überaktivität gilt als mögliche Ursache für endokrine Resistenz und bedeutet eine große Herausforderung in der Behandlung des Hormonrezeptor (HR)-positiven, HER[F]2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinoms (8,9). Aus dem Phase-III-Studienprogramm (MONALEESA[G]) mit einem relativ hohen Anteil an Patientinnen aus Deutschland gibt es laut Dr. Schubert bereits Erfahrungen mit Ribociclib (2). Im Oktober 2016 startet mit RIBECCA (Ribociclib for the treatment of advanced breast cancer) eine nationale Phase-IIIb-Studie in Deutschland. Geplant ist die Aufnahme von 500 Frauen mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs, die eine Kombination aus Ribociclib und Letrozol erhalten sollen. Ziel ist es, Patientinnen ohne bisherige zufriedenstellende Behandlungsmöglichkeiten den Zugang zu Ribociclib zu ermöglichen. Darüber hinaus untersucht die Studie die Wirksamkeit und Sicherheit in zusätzlichen Patientengruppen, die in der Phase-III-Studie MONALEESA-2 nicht eingeschlossen werden konnten (2). Zusätzlich sollen mittels eines umfassenden Programms prädiktive Biomarker für die Wirksamkeit und Sicherheit identifiziert werden (2).

NILO-deep-R[H]: Tiefes molekulares Ansprechen bei CML

In der Behandlung der CML stellen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einen wichtigen Fortschritt dar. Deren Wirkung beruht auf der Blockade der BCR-ABL-Genaktivität, die bei CML eine unkontrollierte Leukozytenproduktion im Knochenmark hervorruft. Der TKI der zweiten Generation Nilotinib (Tasigna®) bietet häufiger als Imatinib die Chance auf eine therapiefreie Remission (10,11). Wie Dr. Oliver Leismann, Novartis Pharma GmbH, berichtete, läuft derzeit in Deutschland die Rekrutierungsphase der Studie NILO-deep-R. Die nationale, einarmige, multizentrische Phase-IV-Studie dient zur Bestimmung des tiefen molekularen Ansprechens bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver CML in chronischer Phase (3). Hauptziel der Studie ist, den Anteil der Patienten mit einem molekularen Ansprechen MR4,5[I] nach 24 Monaten Nilotinib-Therapie (2 x täglich 300 mg) zu bestimmen (3). Eine Besonderheit ist laut Dr. Leismann, dass die Studie durch Messung des tiefen molekularen Ansprechens Patienten auf mögliche anschließende Absetzkonzepte vorbereitet (3).
 
ReThink: Prüfung von Ruxolitinib bei Myelofibrose mit hohem molekularen Risiko*

Der oral einzunehmende Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) ist eine Option zur Behandlung von Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit Myelofibrose (MF) (12). Ruxolitinib hemmt den JAK-STAT[J]-Signalweg und kann dadurch eine Normalisierung der Hämatopoese bewirken. Wie Dr. Leismann weiter erläuterte, haben MF-Patienten, die eine Mutation mit hohem molekularen Risiko (HMR) aufweisen, einen besonders aggressiven Krankheitsverlauf (13). Bei Patienten mit früher MF- und HMR-Mutationen wird in der ReTHINK Studie untersucht, ob sich die Krankheitsprogression der MF von der frühen Erkrankung bis hin zu weiter fortgeschrittenen Stadien durch Ruxolitinib verzögern lässt. Es handelt sich um eine internationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-IIIb-Multizenterstudie. Derzeit läuft die Rekrutierung an 142 Zentren in 28 Ländern, 21 davon in Deutschland (4). Der erste Patient wurde im Juni 2016 randomisiert (2).

[A] DÖSGHO: Deutsche, Österreichische und Schweizerische Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie.
[B] NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer.
[C] PD-1: Programmed Cell Death-1.
[D] FGF(R): Fibroblast Growth Factor (Receptor).
[E] CDK: Cyclin Dependent Kinase.
[F] HER: Human Epidermal Growth Factor Receptor.
[G] MONALEESA: Mammary Oncology Assessement of LEE011’s Efficacy and Safety.
[H] Study Assessing Deep Molecular Response in Adult Patients With CML in Chronic Phase Treated With Nilotinib Firstline.
[I] MR4,5: Molecular Response ≤0,0032% BCR-ABLIS (International Scale).
[J] JAK: Januskinase; STAT: Signal Transducers and Aktivators of Transcription.
* Zulassung liegt noch nicht vor, jedoch erfolgt die klinische Prüfung.
Novartis
Literatur:
(1) https://clinicaltrials.gov: Open interventional studies with known status. Stand: Juli 2016.
(2) Novartis Data on File.
(3) https://clinicaltrials.gov: NCT 02546674, Novartis data on file CAMN107ADE20;
(4) https://clinicaltrials.gov; NCT02598297; Novartis data on file CINC424A2353
(5) https://clinicaltrials.gov; NCT 02404441
(6) Naing A, Gelderblom H, Gainor JF et al.: A first-in-human phase I study of the anti-PD-1 antibody PDR001 in patients with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting 2016, Chicago, USA, 3. – 7. Juni; Abstract 3060.
(7) Finn RS, Dering J, Conklin D et al.: PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast Cancer Res 2009; 11(5):R77.
(8) Shah PD, Dickler MN: Endocrine therapy for advanced breast cancer. Clin Adv Hematol Oncol 2014; 12(4):214-223.
(9) Perez EA: Treatment strategies for advanced hormone receptor-positive and human epidermal growth factor 2- negative breast cancer: the role of treatment order. Drug Resist Update 2016; 24:13-22.
(10) Hughes TP, Cercantes F, Spector N et al.: Treatment-Free Remission (TFR) Eligibility in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) and Residual Disease on Long-Term Imatinib (IM) Who Switched to Second-Line Nilotinib (NIL). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 4029.
(11) Hochaus A, Saglio G, Hughes TP et al.: Impact of Treatment with Frontline Nilotinib (NIL) vs Imatinib (IM) on Sustained Deep Molecular Response (MR) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 2781.
(12) Fachinformation Jakavi®. Stand Juli 2016.
(13) Guglielmelli P, Lasho TL, Rotonnoi G et al.: The numbers of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary fibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia 2014; 28:1804-1810.
 
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