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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. Dezember 2016

Fortgeschrittenes Mammakarzinom: Wirkung von Eribulin mehrfach belegt

Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2016 wurden neue Daten zur Behandlung des Mammakarzinoms mit Eribulin präsentiert. Diese liefern u.a. Evidenz für einen möglichen Einsatz des Microenviroment-Modulators in Kombination mit anderen Wirkstoffen bereits ab der Erstlinie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms. Wie Prof. Hans Tesch auf einer Pressekonferenz anlässlich des SABCS betonte, werden die neuen Studiendaten auch durch weitere Erkenntnisse zum Wirkmechanismus gestützt.
Positive Erfahrungen beim frühen Einsatz von Eribulin ab der Zweitlinie
 
Eribulin hatte in zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien, EMBRACE (1) und Studie 301 (2,3), als bislang einzige Monochemotherapie einen klinisch relevanten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) bei Anthrazyklin- und Taxan-vorbehandelten Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erzielt (4). Auf Grundlage der beiden Studien ist Eribulin zur Monotherapie bei vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach mindestens einer erfolgten Chemotherapie zugelassen. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren für die Patientin ungeeignet (4).
 
Viele Brustkrebspatientinnen, die bereits mit Anthrazyklin und einem Taxan vorbehandelt worden sind, haben mit Eribulin erstmals eine wirksame Therapieoption an der Hand, die Lebensverlängerung bei einer guten Lebensqualität ermöglicht. Unsere Behandlungsergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit, aber auch die Daten aus verschiedenen Studien zum Wirkmechanismus von Eribulin sprechen für einen frühen Einsatz der Substanz ab der zweiten Therapielinie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms“, betonte Prof. Hans Tesch, Direktor des Onkologischen Zentrums Frankfurt Nord-Ost am Bethanien-Krankenhaus und Sprecher des Mamma Netzes Rhein-Main.
 
Erste Kombinationsstudie mit einer Immuntherapie
 
Auf dem SABCS 2016 wurden nun erstmals Ergebnisse einer offenen, einarmigen, multizentrischen Phase-Ib/II-Studie präsentiert, die die Anwendung von Eribulin in Kombination mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei Patientinnen mit metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs untersucht hat (5). Eingeschlossen waren Brustkrebspatientinnen mit bis zu zwei chemotherapeutischen Vortherapien der fortgeschrittenen Erkrankung (5).
 
Das primäre Ziel der Phase-I-Studie (n≥5) war die Beurteilung der Sicherheit der Kombinationstherapie. Als primärer Endpunkt der Phase-II-Studie (n=95) wurde die objektive Ansprechrate festgelegt. Die empfohlene Phase-II-Dosis betrug 1,4 mg/m2 Eribulin am 1. und am 8. Tag plus 200 mg Pembrolizumab am 1.Tag und im 3-wöchigen Zyklus. In Abhängigkeit von der Anzahl der erfolgten Vortherapien wurden 2 Kohorten (Patientinnen mit 0 vs. 1-2 Vortherapien) gebildet und ausgewertet (5).
 
Die Zwischenanalyse mit den ersten 39 ausgewerteten Patientinnen (n=7; Phase Ib und n= 32; Phase II) erbrachte keine dosislimitierende Toxizität. Die Phase-II-Daten zeigen darüber hinaus ein Ansprechen (ORR) auf Eribulin in der ausgewerteten Studienpopulation von 33,3%, das in der Kohorte der Patientinnen ohne Vorbehandlung der fortgeschrittenen Situation höher war (ORR = 47,1%) als in der Kohorte der Patientinnen, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen Erkrankung 1-2 Vortherapien erhalten hatten (ORR = 27,3%). Die beobachteten Nebenwirkungen unter der Kombination entsprachen dabei den bekannten Nebenwirkungen für die beiden Substanzen. Die Auswertung ergab als häufigste Nebenwirkungen aller Grade Fatigue (74,4%), Übelkeit (51,3%), periphere Neuropathie (43,6%), Neutropenie (38,5%) sowie Alopezie (35,9%). Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (30,8%) und Fatigue (7,7%) (Daten-Cut-off – Juli 2016) (5).
 
"Triple-negativer Brustkrebs ist eine therapeutisch besonders schwer zugängliche Brustkrebsindikation. Die Kombination von Eribulin mit Pembrolizumab stellt ein neues Therapieregime dar, das die Situation dieser Patientinnen weiter verbessern könnte. Die ersten Daten sind sehr positiv. Sie lassen darauf hoffen, dass Eribulin künftig auch in noch früheren Therapielinien zur Verfügung steht", hob Prof. Tesch hervor.
 
Die besondere tumorbiologische Wirksamkeit von Eribulin

 
Wie der Experte betonte, lieferten vorliegende Daten aus präklinischen und translationalen Studien zum Wirkmechanismus von Eribulin die Rationale zur Durchführung der Kombinationsstudie. Im Mausmodell hatte die Substanz u.a. vaskuläre und antihypoxische Effekte gezeigt. Eribulin führte in der präklinischen Studie zu einer gleichmäßigen Durchblutung der Tumorkerne, was ein verbessertes Ansprechen auf die Therapie nahelegt (6). Entsprechend gingen die Studienautoren von der Annahme aus, dass diese Wirkungen von Eribulin auf die Tumorbiologie und die Mikroumgebung bei Kombination mit Pembrolizumab auch die Aufnahme des Immuncheckpoint-Inhibitors und dessen Wirksamkeit verbessern könnten.
 
Weitere Studiendaten, darunter die Daten einer aktuell auf dem SABCS 2016 präsentierten Studie von Manso Sánchez et al., legen zudem eine gegen die Metastasierung gerichtete Wirkung von Eribulin nahe (7-10).

"Der multiple Wirkmechanismus macht Eribulin zu einem attraktiven Partner für Kombinationsbehandlungen. Die aktuellen Ergebnisse vom SABCS 2016 bestätigen das große Potential der Substanz bei der Behandlung von Brustkrebs", so Prof. Tesch.
 
Weitere Kombinationsstudie mit PEGPH20
 
Eine weitere interessante Kombinationsstrategie wird in einer randomisierten globalen Phase-Ib/II-Studie mit Eribulin und PEGylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) verfolgt (11). Die Studie schließt Patientinnen mit metastasiertem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2- (HER2) -negativem Brustkrebs und hohen Hyaluronsäure-Konzentrationen ein. Sie wurde anlässlich des SABCS vorgestellt.
 
Im Xenograft-Modell mit triple-negativen Brustkrebszellen mit hohem Hyaluronsäure-Level konnte der Anti-Tumor-Effekt von Eribulin durch die Zugabe von PEGPH20 verbessert werden. PEGPH20 führte zu einem temporären Abbau von Hyaluronsäure, einer Hauptkomponente der extrazellulären Matrix, und reduzierte so den interstitiellen Druck sowie den Druck auf die Blutgefäße. Dies wiederum könnte die Verteilung von Eribulin begünstigen und somit die Wirksamkeit erhöhen (11).
 
"Eribulin hat bereits einen klinisch relevanten Überlebensvorteil in zwei pivotalen Studien beim fortgeschrittenen Mammakarzinom und beim fortgeschrittenen Liposarkom gezeigt. Wir fühlen uns verpflichtet, die Erforschung des hochpotenten Moleküls durch weitere Studien voranzutreiben, um Krebspatienten neue Therapieoptionen zu eröffnen. Wesentliche Schritte sind mit den auf dem SABCS präsentierten Studien eingeleitet", sagte Dr. Gunnar Steinert, Senior Medical Manager, Geschäftseinheit Onkologie der Eisai GmbH.
Eisai
Literatur:
(1) Fachinformation HALAVEN® 0,44mg/ml Injektionslösung. Stand August 2016
(2) Cortes J et al.: The Lancet. 2011;377:914-923
(3) Kaufman PA et al.: Cancer Res 2012;72: abstr S6-6
(4) Kaufman PA , Cortes J et al.: ASCO 2013; Poster 1049
(5) Tolaney S et al. Phase Ib/II study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) Meeting 2016, Poster#: P5-15-02
(6) Funahashi Y et al.: Cancer Sci 2014;105:1334-1342.
(7) Dybdal-Hargreaves NF et al.: SABCS 2015; Poster Session: P5-03-09
(8) Rohena CC et al.: SABCS 2015; Poster Session: P5-03-08.
(9) Yoshida T et al.: Br J Cancer. 2014 Mar 18;110(6):1497-505
(10) Manso Sánchez L et al.: High reduction of circulating tumour cells in HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer (LAMBC) patients treated with eribulin as third line chemotherapy (ONSITE study). San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) Meeting 2016, Poster#: P6-07-21
(11) Alvarez RH et al.: A randomized, open-label, multicentre, phase Ib/II study of eribulin mesylate in combination with PEGylated recombinant human hyaluronidase in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-hyaluronan metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) Meeting 2016, Poster#: OT2-02-02
 
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