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09. Dezember 2016

Epilepsie bei Tuberöser Sklerose: Begleittherapie mit mTOR-Inhibitor Everolimus ermöglicht Verbesserung der Anfallskontrolle

Fehlbildungen führen bei den meisten TSC-Patienten zu epileptischen Anfällen (1), die weitere Folgen nach sich ziehen können. Experten verschiedener Disziplinen trafen sich auf der internationalen TSC-Konferenz in Lissabon, auf der neueste Daten zur Therapie der TSC-assoziierten Epilepsie vorgestellt wurden, darunter Studienergebnisse zum mTOR*-Inhibitor Everolimus. Dieser bewirkte in der prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie EXIST-3 als erste Begleittherapie eine signifikante Reduktion der Häufigkeit von Krampfanfällen sowie eine signifikant höhere Ansprechrate im Vergleich zu Placebo** bei behandlungsresistenter Epilepsie (2). Dies galt sowohl für die niedrige als auch für die hohe Dosierung.
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Die Tuberöse Sklerose ist eine seltene genetische Erkrankung, die zu Fehlbildungen, überwiegend benignen Tumoren, in fast allen Organen führen kann. Durch Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 verliert der exprimierte Proteinkomplex seine Fähigkeit den mTOR-Signalweg zu regulieren, so dass es zu unkontrolliertem Zellwachstum kommt. Im Gehirn führen diese Fehlbildungen bei 85% der Patienten zu epileptischen Anfällen, die oft schon im ersten Lebensjahr vorkommen (1). Ein frühes Auftreten von epileptischen Anfällen sei assoziiert mit behandlungsresistenter Epilepsie und mentaler Beeinträchtigung, erklärte Sergiusz Józwiak, Leiter der pädiatrischen Neurologie an der Universität Warschau (3). Loren Leclezio von der Universität Kapstadt ergänzte, dass neuropsychiatrische Störungen für die Betroffenen von größter Bedeutung seien (4,5,6). So entwickeln 90% der TSC-Patienten im Laufe ihres Lebens eine als TAND (TSC-Associated Neuropsychiatric Disorder) bezeichnete neuropsychiatrische Störung, unter der sich auch verschiedene Ausprägungen von Autismus finden.

Welchen Einfluss der mTOR-Inhibitor Everolimus auf die Anfallsrate bei TSC-assoziierter Epilepsie hat, zeigen die Daten der Studie EXIST-3. Die dreiarmige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie schloss 366 Patienten mit TSC und behandlungsresistenten Anfällen*** ein, von denen 117 mit einer geringen Dosierung von Everolimus (Low Exposition; LE: 3-7 ng/ml) und 130 mit einer höheren Dosierung (High Exposition, HE: 9-15 ng/ml) behandelt wurden (2). 119 Patienten erhielten Placebo. Primäres Studienziel war die Wirksamkeit von Everolimus als Begleittherapie zur Reduktion von TSC-assoziierten Krampfanfällen bei Patienten, die mit ein bis drei AEDs**** behandelt werden, im Vergleich zu Placebo. Everolimus war in beiden Dosierungen sowohl hinsichtlich der Ansprechrate, definiert als eine um 50% reduzierte Häufigkeit der Krampfanfälle (LE 28,2% / HE 40,0% / Placebo 15,1%; p=0,008 bzw. p<0,001), als auch der Anfallshäufigkeit (LE 29,3% / HE 39,6% / Placebo 14,9%; p=0,003 bzw. p<0,001) signifikant überlegen. Das Nebenwirkungsprofil war in allen Behandlungsarmen ähnlich. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Stomatitis, Mundulcera und Diarrhö.

"Die Daten der EXIST-3-Studie, betrachtet man sie zusammen mit den Erfahrungen in der Behandlung des subependymalen Riesenzellastrozytoms (SEGA) und des renalen Angiomyolipoms (AML), deuten darauf hin, dass mTOR-Inhibitoren eine krankheitsmodifizierende Therapie bei TSC sind", resümierte Professor David N. Franz vom Cincinnati Childrens’s Hospital, Ohio, USA. Hierauf wiesen auch frühere Daten einer Phase-II-Studie hin, die bei Epilepsie-Patienten unter Everolimus einen Trend zu einer Volumenreduktion der kortikalen Tubera zeigten (7). Die Grundlage für weitere Forschungen sei gelegt und müsse nun weiter verfolgt werden. Ein guter Ansatz sei es beispielsweise, das EEG als Indikator von TSC-assoziierter Epilepsie zu etablieren (8), so der Neurologe. Auch Anna Jansen, pädiatrische Neurologin aus Brüssel, verwies auf die Notwendigkeit eines soliden Daten-Fundaments in der TSC-Forschung. Hierbei können Datenbanken wie TOSCA (TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness) entscheidend dazu beitragen, die Wissenslücken zu schließen, die aufgrund der Bandbreite der TSC-Manifestationen bestehen. Das von Novartis unterstützte Patientenregister TOSCA ist das erste internationale Register, das mehr als 2.000 Patienten einschließt und das gesamte Erscheinungsbild der Erkrankung analysiert (9). Denn die große Herausforderung für die behandelnden Ärzte liegt darin, dass TSC eine Multiorganerkrankung ist, deren Ausprägungen stark altersabhängig sind (10,11,12).

* mTOR = mammalian Target Of Rapamycin
** Votubia® (Everolimus) ist zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit renalem Angiomyolipom assoziiert mit TSC, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt (aufgrund von Faktoren wie Tumorgröße oder vorhandenem Aneurysma oder multiplen bzw. beidseitigen Tumoren), die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen, sowie Patienten mit subependymalem Riesenzellastrozytom (SEGA) aufgrund einer TSC, die eine therapeutische Maßnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
*** definiert als Anfälle trotz einer Behandlung mit zwei AEDs
**** Anti-epileptische Medikamente (engl. Anti-Epileptic Drug)
Novartis
Literatur:
(1) Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S et al. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia 2010; 51(7):1236-1241.
(2) French JA, Lawson JA, Yapici Z et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-resistant focal-onset seizures associated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2016; 388:2153-2163.
(3) Jozwiak S, Kotulska K, Domariska-Pakiela D et al. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15:424-431.
(4) DeVries. Targeted Treatments for Cognitive and Neurodevelopmental Disorders in Tuberous Sclerosis Complex. Neurotherapeutics. 2010; 7(3):275-282. doi: 10.1016/j.nurt.2010.05.001.
(5) Ehninger D, de Vries PJ and Silva AJ. From mTOR to cognition: molecular and cellular mechanisms of cognitive impairment in tuberous sclerosis. J Intellect Disabil Res 2009; 53:838-851.
(6) Prather P and de Vries PJ. Behavioral and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004; 19:666-674.
(7) Krueger DA, Care MM, Agricola K et al. Everolimus long-term safety and efficacy in subependymal giant cell astrocytoma. Neurology 2013; 80(6): 574-580.
(8) Wu JY, Peters JM, Goyal M et al. Clinical Electroencephalographic Biomarker for Impending Epilepsy in Asymptomatic Tuberous Sclerosis Complex Infants. Pediatric Neurology 2016; 54:29-34.
(9) Kingswood JC, Bruzzi P, Curatolo P et al. TOSCA – first international registry to address knowledge gaps in the natural history and management of tuberous sclerosis complex. Orphanet J Rare Dis 2014; 9:182.
(10) Crino PB, Nathanson KL and Henske BP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006; 355:1345-1356.
(11) Curatolo, P, Bombardieri, R and Jozwiak, S. Tuberous sclerosis. Lancet 372 (9639):657-668.
(12) Curatolo P, Moavero R and de Vries PJ. Neurological and neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis complex. Lancet Neurology 2015; 14(7):733-745.
 
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