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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. September 2013

Edoxaban im Vergleich mit Warfarin vergleichbare Wirksamkeit und überlegene Sicherheit bei der Behandlung und Prävention symptomatischer VTE

Daiichi Sankyo gab die Ergebnisse der globalen Phase 3 Studie HOKUSAI-VTE mit 8.292 Patienten mit akuter symptomatischer tiefer Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) bekannt. Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht: Der orale, einmal täglich einzunehmende direkte Faktor-Xa-Inhibitor war in der Behandlung und Prävention rezidivierender symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) gegenüber Warfarin - nach initialer Heparin-Behandlung in beiden Studienarmen - nicht unterlegen. Zudem war Edoxaban hinsichtlich des primären Sicherheitsendpunkts, der Rate an klinisch relevanten Blutungen (zusammengesetzt aus schweren oder klinisch-relevanten nicht schweren Blutungen), im Vergleich zu Warfarin überlegen (1). Die Ergebnisse der Studie HOKUSAI-VTE wurden im Rahmen des ESC-Kongresses 2013 in Amsterdam präsentiert und online im New England Journal of Medicine publiziert.

Mit einer flexiblen Behandlungsdauer von 3 bis 12 Monaten, inklusive initialer Heparin-Behandlung, und dem Einschluss von Patienten mit einem breiten Spektrum an VTE-Risikofaktoren, einschließlich schwerer LE, orientiert sich das Design der Studie HOKUSAI-VTE am klinischen Alltag. Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts zeigte sich Edoxaban gegenüber Warfarin mit einer numerisch geringeren Inzidenz an rezidivierender symptomatischer VTE als nicht unterlegen (3,2% vs. 3,5%; HR: 0,89; 95%-CI: 0,70-1,13; p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit) (1). Zudem war Edoxaban hinsichtlich des definierten primären Sicherheitsendpunkts, der Rate an klinisch relevanten Blutungen, gegen-über Warfarin überlegen (8,5% vs. 10,3%; HR: 0,81; 95%-CI: 0,71-0,94; p = 0,004 für Überlegenheit) (1). Das Protokoll der Studie HOKUSAI-VTE erlaubte eine patientenspezifische Dosierung. Die einmal tägliche Dosis von Edoxaban lag bei 60 mg. Patienten, deren Reaktion auf orale Antikoagulation aufgrund klinischer Prädisposition häufig beeinflusst ist (Niereninsuffizienz, geringes Körpergewicht oder Komedikation mit P-Glykoproteininhibitoren), erhielten entsprechend Studienprotokoll 30 mg.

Das Wirksamkeitsprofil der reduzierten Edoxaban-Dosierung war konsistent mit dem der gesamten Studienkohorte: Unter 30 mg Edoxaban (n = 733) traten im Vergleich zu Warfarin (n = 719) weniger rezidivierende VTE-Ereignisse auf (3,0% vs. 4,2%; HR: 0,73; 95%-CI: 0,42-1,26). Die Rate an klinisch relevanten Blutungen war unter 30 mg Edoxaban signifikant niedriger als unter Warfarin (7,9% vs. 12,8%; HR: 0,62; 95%-CI: 0,44-0,86) (1). Bei Patienten mit TVT (n = 4.921) war die Inzidenz an VTE-Rezidiven im Edoxaban- und Warfarin-Arm vergleichbar (3,4% vs. 3,3%; HR: 1,02; 95%-CI: 0,75-1,38), während sie bei Patienten mit LE (n = 3.319) unter der Behandlung mit Edoxaban im Vergleich zu Warfarin numerisch geringer war (2,8% vs. 3,9%; HR: 0,73; 95%-CI: 0,50-1,06). In einer Subgruppen-Analyse hatten Patienten mit schwerer LE und nachgewiesener rechtsventrikulärer Dysfunktion (definiert als NT pro-BNP ≥ 500 pg/mL, n = 938) unter Edoxaban gegenüber Warfarin ein um 48% reduziertes Risiko für eine rezidivierende symptomatische VTE (3,3% vs. 6,2%; HR: 0,52; 95%-CI: 0,28-0,98) (1).

Über HOKUSAI-VTE HOKUSAI-VTE ist eine globale, ereigniskontrollierte, randomisierte, doppelblinde, Parallel-Gruppen designte Phase 3 Studie mit 8.292 Patienten aus 439 Prüfzentren in 37 Ländern zur Prüfung der einmal täglichen Behandlung mit Edoxaban bei Patienten mit symptomatischer TVT und/oder LE (1). Die Patienten wurden randomisiert zwei unterschiedlichen Therapiearmen zugeordnet. Beide Arme wurden initial offen mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin für mindestens fünf Tage sowie entweder Warfarin oder Placebo (im Edoxaban-Arm) behandelt. Anschließend erhielten die Patienten doppelblind Edoxaban 60 mg (n = 4.118; 30 mg bei Patienten mit Niereninsuffizienz, einem geringen Körpergewicht oder einer Komedikation mit P-Glykoproteininhibitoren) oder Warfarin (n = 4.122) über mindestens drei Monate bis zu maximal einem Jahr (die Dauer der Behandlung bestimmten die Ärzte unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufs).

Um einen besseren Einblick in die Ergebnisse der klinischen Praxis zu erlangen, wurden alle Patienten unabhängig von der Behandlungsdauer über 12 Monate beobachtet (im Gegensatz zu einer Analyse der on-treatment Population, die nur das Ergebnis für den aktiven Behandlungszeitraum erfasst). Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Inzidenz rezidivierender symptomatischer VTE (zusammengesetzt aus rezidivierender symptomatischer TVT sowie nicht-tödlicher oder tödlich verlaufender LE) während der 12-monatigen Studiendauer. Primärer Sicherheitsendpunkt der Studie waren klinisch relevante Blutungen (schwer oder nicht schwer) während der Therapie oder innerhalb von drei Tagen nach Therapieunterbrechung oder -ende. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Inzidenz rezidivierender symptomatischer TVT, nicht-tödliche symptomatische LE und die Gesamtmortalität (1). Über venöse Thromboembolien VTE ist ein Überbegriff für die beiden Krankheitsentitäten TVT und LE. Eine TVT ist ein Blutgerinnsel in einer der tiefen Venen der Beine. Eine LE tritt auf, wenn sich ein Teil eines Blutgerinnsels als Embolus löst und eine Lungenarterie blockiert - ein potentiell tödliches Ereignis (2). Mit einer jährlichen Inzidenz in den Industriestaaten von schätzungsweise 1 pro 1.000 Personen ist VTE weltweit eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität, mit geschätzten 430.000 LE-Ereignissen, 680.000 TVT-Ereignissen und 370.000 Todesfällen pro Jahr in der EU (3,4). In den USA gibt es jährlich schätzungsweise mehr als 950.000 TVT-Ereignisse und etwa 300.000 durch VTE verursachte Todesfälle (5,6). 30% der TVT-Patienten versterben innerhalb eines Monats nach Diagnose, etwa 20% der LE-Patienten erleiden einen plötzlichen Herztod (7).

Literaturhinweise:
(1) Büller, H et al., Edoxaban versus Warfarin for the treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism.
N Engl J Med. 2013.
(2) Van Beek, E et al., Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism. New York: John Wiley & Sons, 2009. Print.
(3) Bramlage P et al., Current concepts for the prevention of venous Thromboembolism. Eur J of Clin Invest. 2005; 35 (Suppl. 1): 4 – 11.
(4) Cohen A et al., Venous thromboembolism (VTE) in Europe. Thromb Haemost. 2007; 98: 756 – 764.
(5) Deitelzweig S et al., Prevalence of venous thromboembolism in the USA: now and future. Thromb Haemost. 2009; 7 (Suppl. 2): 207 – 8 (abstract OC-WE-018).
(6) Heit JA et al., On behalf of the VTE Impact Assessment Group. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboembolism (VTE) events in the US. ASH Annual Meeting Abstracts. 2005; 106: 910.
(7) Heit JA Venous thromboembolism epidemiology: implications for prevention and management. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2002; (s2): 003 – 014.
(8) Ogata, K et al., Clinical Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Novel Factor Xa Inhibitor Edoxaban in Healthy Volunteers. J Clin Pharmacol. 2010; 50: 743 – 753.
(9) Ruff CT et al., Evaluation of the novel Factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrilla-tion: Design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J. 2010; Oct; 160(4): 635 – 41.
(10) Daiichi Sankyo Pressemitteilung - Daiichi Sankyo Launches LIXIANA® (edoxaban), a Direct Oral Factor Xa Inhibitor, in Japan for the Prevention of Venous Thromboembolism after Major Orthopaedic Surgery. 19. Juli 2011. Erhältlich unter: http://www.daiichisankyo.com/news/detail/004123.html. [Letzter Zugriff: Juli 2013].

Quelle: Daiichi Sankyo
 
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